Белок MTCH2 и обмен веществ: мыши набирали меньше жира

Белок MTCH2 и обмен веществ оказались связаны неожиданным образом. Мыши, у которых отключили ген этого белка в жировых клетках, продолжали есть столько же, сколько обычные животные. Но на рационе с высоким содержанием жиров они набирали меньше веса, накапливали меньше жировой ткани и расходовали больше энергии.

Причина оказалась связана с тем, как клетки используют жирные кислоты. Исследователи обнаружили молекулярный механизм, который регулирует их поступление в митохондрии, где эти вещества могут служить топливом.

Результаты двух взаимосвязанных работ, опубликованных в 2025 году в The EMBO Journal и Nature Communications, позволяют по-новому взглянуть на роль жировой ткани в энергетическом обмене. Она не только запасает энергию, но и сама участвует в регулировании её расхода.

Мыши ели столько же, но набирали меньше веса

В работе, опубликованной в Nature Communications, международная группа исследователей изучала белок MTCH2, расположенный на наружной мембране митохондрий.

Митохондрии обеспечивают клетки значительной частью необходимой им энергии. Для этого они используют продукты расщепления углеводов, жиров и других питательных веществ.

MTCH2 участвует в регулировании работы митохондрий, но его влияние на обмен жиров долго оставалось недостаточно понятным.

Чтобы выяснить его роль, учёные создали мышей, у которых ген Mtch2 был выключен непосредственно в жировых клетках.

При обычном питании контрольные и генетически изменённые животные набирали вес примерно одинаково. Различия проявились на рационе с повышенным содержанием жиров.

Мыши без MTCH2 в жировых клетках набирали меньше веса, хотя потребляли сопоставимое количество пищи.

Измерения показали, что животные расходовали больше энергии. Повышенной физической активностью этот эффект объяснить не удалось: существенных различий в двигательной активности исследователи не обнаружили.

После 13 недель такого питания у генетически изменённых мышей было меньше жировой массы, тогда как масса нежировых тканей оставалась сопоставимой с контрольной группой.

У животных также улучшилась переносимость глюкозы и снизился уровень холестерина в крови.

Но почему отсутствие одного белка так заметно изменило обмен веществ?

Как MTCH2 ограничивает использование жира

Ключ к этому эффекту исследователи нашли в механизме поступления жирных кислот в митохондрии.

Чтобы клетка могла эффективно использовать длинноцепочечные жирные кислоты для получения энергии, их необходимо провести через специальную транспортную систему.

Один из её основных регуляторов — фермент CPT1. Он помогает подготовить жирные кислоты к переносу внутрь митохондрий.

Работа этого фермента ограничивается молекулой малонил-КоА. Когда она подавляет активность CPT1, использование жирных кислот в качестве топлива уменьшается.

Исследователи обнаружили, что MTCH2 физически взаимодействует с CPT1 и влияет на чувствительность фермента к этому тормозящему сигналу.

Когда MTCH2 отсутствовал, CPT1 становился менее чувствительным к подавляющему действию малонил-КоА.

В результате усиливалось окисление жирных кислот — процесс, при котором клетки расщепляют их для получения энергии.

Этот эффект удалось обнаружить не только в мышиных жировых клетках, но и в выращенных в лаборатории зрелых жировых клетках человеческого происхождения.

Причём увеличение расхода энергии происходило независимо от UCP1 — белка, известного своей ролью в выработке тепла бурой жировой тканью.

Таким образом, MTCH2 оказался одним из регуляторов, которые ограничивают использование жира в качестве клеточного топлива.

Почему без MTCH2 новые жировые клетки почти не образовывались

Другая работа, опубликованная в The EMBO Journal группой Сабиты Чоурасии и Атана Гросса, выявила ещё одно интересное свойство MTCH2.

Исследователи отключили соответствующий ген в человеческих клетках HeLa, выращиваемых в лаборатории, и проследили изменения клеточного обмена веществ.

После удаления MTCH2 клетки стали интенсивнее использовать различные питательные вещества, включая жирные кислоты, углеводы и аминокислоты. Одновременно выросла активность митохондриального дыхания и изменилась обеспеченность клеток энергией.

Затем учёные проверили, как отсутствие белка влияет на образование жировых клеток.

Для этого использовали мышиную клеточную линию, состоящую из предшественников адипоцитов. В обычных условиях такие клетки можно заставить созревать и превращаться в специализированные клетки, накапливающие жир.

Результат оказался весьма заметным.

Через шесть дней в контрольной группе в зрелые жировые клетки превратились примерно 80–90% клеток. После удаления MTCH2 этот показатель составлял лишь 5–10%.

У изменённых клеток также образовывалось значительно меньше липидных капель, предназначенных для хранения жиров.

Объяснение связано с энергетическими потребностями клеточного созревания.

Чтобы превратиться в полноценную жировую клетку, предшественник должен синтезировать множество новых молекул, перестроить клеточные структуры и накопить липиды. Для этого необходимы не только питательные вещества, но и определённое соотношение энергетических и восстановительных процессов.

При отсутствии MTCH2 клеточный обмен смещался в сторону более интенсивного расходования топлива. Нарушались также биохимические условия и работа генов, необходимые для созревания жировых клеток.

Интересно, что в клетках HeLa отсутствие MTCH2 не приводило к простому исчезновению всех жиров. Количество некоторых запасных липидов даже увеличивалось, тогда как содержание мембранных липидов уменьшалось.

Это показывает, насколько сложным может быть перераспределение жиров внутри клетки: повышенное использование жирных кислот не обязательно сопровождается уменьшением всех липидных запасов.

Можно ли использовать этот механизм против ожирения?

Обе работы указывают на MTCH2 как на потенциальную молекулярную мишень для воздействия на энергетический обмен.

Но между генетическим отключением белка в экспериментальной модели и созданием безопасного лекарства существует принципиальная разница.

В исследованиях не проверяли препарат, блокирующий MTCH2 у людей. Снижение массы тела продемонстрировано у генетически изменённых мышей, а нарушение образования новых жировых клеток изучали на мышиной клеточной линии.

Кроме того, MTCH2 участвует не только в обмене жиров. Этот белок связан с организацией митохондрий и механизмами регуляции клеточной гибели. Его подавление в разных тканях потенциально может иметь нежелательные последствия.

Есть и другая проблема. Жировая ткань необходима организму: она безопасно запасает избыток энергии, выделяет гормоны и участвует в регулировании обмена веществ. Подавление образования новых жировых клеток само по себе не гарантирует улучшения здоровья.

Поэтому наиболее перспективным направлением может оказаться не полное отключение MTCH2, а более точное воздействие на отдельные механизмы, которые он регулирует.

Главный результат этих исследований касается самого принципа управления энергетическим балансом.

Обычно снижение массы тела связывают прежде всего с количеством потребляемой пищи. Эксперименты с MTCH2 показали, что изменение работы жировых клеток способно влиять на накопление жира даже при сопоставимом потреблении калорий.

В опытах на мышах решающим оказалось не то, сколько энергии поступало с пищей, а то, как организм её расходовал.