Как ген древнего ретровируса помогает строить плаценту

В человеческом геноме есть ген древнего ретровируса, который помогает формировать плаценту. Миллионы лет назад его предок служил вирусу для проникновения в клетки. Сегодня похожий молекулярный механизм используется во время беременности, когда клетки будущей плаценты сливаются друг с другом.

Сам вирус больше не нужен. От него осталась генетическая последовательность, которая стала частью нашей наследственности.

Это один из самых удивительных примеров того, как эволюция может использовать свойства инфекционного агента для совершенно другой задачи.

Чтобы понять, что произошло, нужно посмотреть на необычную особенность человеческой плаценты.

Зачем плаценте способность сливать клетки

Плацента соединяет два организма, которые генетически не идентичны. Через неё плод получает кислород и питательные вещества, а продукты обмена удаляются в материнский организм. При этом кровь матери и плода в норме не смешивается напрямую.

На поверхности ворсин человеческой плаценты находится особый слой — синцитиотрофобласт.

В отличие от обычной ткани, состоящей из множества отдельных клеток, этот слой представляет собой непрерывную многоядерную структуру.

Он возникает благодаря слиянию клеток трофобласта — клеточной линии, участвующей в формировании плаценты. Отдельные клетки объединяются, их мембраны перестают служить границами, и образуется общий клеточный слой.

Такая организация важна для обмена веществ между матерью и плодом, выработки гормонов и поддержания нормальной работы плаценты.

Но слияние клеточных мембран — непростая задача. Обычно мембраны препятствуют самопроизвольному объединению соседних клеток. Для их слияния необходимы специальные молекулярные механизмы.

Один из таких механизмов оказался вирусного происхождения.

Вирусам тоже приходится соединять мембраны. Многие оболочечные вирусы используют специальные белки, позволяющие объединить вирусную оболочку с мембраной клетки и доставить внутрь свой генетический материал.

У ретровирусов такие белки кодируются генами оболочки, обозначаемыми env.

В далёком прошлом один из подобных генов оказался встроен в наследственный геном предков человека.

Вместо того чтобы исчезнуть вместе с древней инфекцией, он сохранил способность производить белок, соединяющий клеточные мембраны.

Этот белок получил название «синцитин-1».

Как вирусный белок оказался нужен человеческим клеткам

В феврале 2000 года группа исследователей во главе с Ша Ми опубликовала в Nature работу, изменившую представления о возможной пользе древних вирусных последовательностей.

Учёные изучали ген, связанный с семейством эндогенных ретровирусов человека HERV-W.

Эндогенными называют ретровирусные последовательности, которые когда-то встроились в геном клеток зародышевой линии далёкого предка и затем стали передаваться потомкам.

Большинство таких последовательностей со временем накапливают мутации и теряют способность образовывать полноценные вирусы. Некоторые сохраняются как участки ДНК с регуляторной активностью или действующими генами.

Ген, изученный исследователями, оказался необычным.

Его активность обнаружили преимущественно в синцитиотрофобласте человеческой плаценты — именно там, где происходит объединение клеток.

Затем авторы ввели ген в несколько типов культивируемых клеток. После появления соответствующего белка клетки начинали сливаться, образуя крупные многоядерные структуры.

Это уже было важной подсказкой: белок вирусного происхождения сохранял способность соединять клеточные мембраны.

Следующий эксперимент оказался ещё убедительнее.

Исследователи использовали антитела против синцитина и показали, что они способны подавлять слияние клеток в экспериментальной модели человеческого трофобласта.

Возникла вполне конкретная гипотеза: ген, когда-то обеспечивавший вирусу возможность проникать в клетки, теперь участвует в формировании плацентарной ткани.

В 2003 году другая исследовательская группа под руководством Жан-Луи Френдо проверила эту идею на первичных культурах клеток человеческого трофобласта.

Когда учёные подавляли производство вирусного белка с помощью антисмысловых олигонуклеотидов, слияние и дифференцировка клеток уменьшались.

Одновременно снижалась секреция хорионического гонадотропина — гормона, связанного с работой плаценты. В этих условиях его выделение уменьшалось примерно в пять раз.

Речь шла о клеточном эксперименте, а не о наблюдении такого изменения у беременных женщин. Но результат существенно укрепил представление о непосредственном участии синцитина в образовании синцитиотрофобласта.

И это оказался не единственный вирусный подарок

История стала ещё интереснее, когда исследователи обнаружили, что в геноме человека существует как минимум ещё один ген подобного происхождения.

В 2003 году Сандра Блез и её коллеги описали синцитин-2.

Он также происходит от ретровирусного гена оболочки, способен вызывать слияние клеток и экспрессируется в плаценте.

Но синцитин-1 и синцитин-2 происходят от разных древних ретровирусных последовательностей.

Судя по сравнительным генетическим исследованиям, предок синцитина-2 появился в геноме приматов более 40 миллионов лет назад. Синцитин-1 был приобретён другой эволюционной линией позднее, примерно 25 миллионов лет назад.

Таким образом, человеческая плацента использует молекулярные инструменты, полученные в результате как минимум двух разных древних событий интеграции ретровирусных генов.

Подобные события происходили и у других млекопитающих, причём независимо.

У мышей, например, существуют собственные гены синцитин-A и синцитин-B. Они тоже происходят от ретровирусов, но не являются теми же самыми генами, что человеческие синцитины.

Именно исследования на мышах позволили особенно убедительно показать, насколько важной может стать подобная генетическая находка.

В 2009 году Анн Дюпрессуар и её коллеги создали мышей, у которых обе копии гена синцитин-A были отключены.

Последствия оказались тяжёлыми.

В плаценте нарушалось формирование одного из слоёв синцитиотрофобласта. Клетки не могли нормально сливаться, страдала организация тканей и сосудов, ухудшался перенос веществ между материнским организмом и эмбрионом.

Эмбрионы погибали внутриутробно между 11,5-м и 13,5-м днями развития.

Это было прямое экспериментальное доказательство важной роли конкретного вирусного гена в развитии плаценты мыши.

Но необходимо различать виды: у человека действуют другие синцитины, и результат генетического эксперимента на мышах нельзя автоматически переносить на беременность человека.

Тем не менее вместе исследования человеческих клеток и генетические опыты на животных показывают, насколько глубоко древние вирусные гены могут быть встроены в нормальные процессы развития млекопитающих.

Вирус создал плаценту?

Такая формулировка звучала бы эффектно, но была бы научно неверной.

Плацента как эволюционное приспособление возникла значительно раньше некоторых вирусных генов, которые сегодня участвуют в её работе.

У разных групп млекопитающих обнаруживаются собственные синцитины, полученные от разных ретровирусов в разное время.

Это значит, что эволюция не однажды получила от единственного вируса готовую плаценту.

Скорее, уже существовавшие системы развития неоднократно использовали новую молекулярную возможность — белки, способные объединять клеточные мембраны.

В эволюционной биологии такое использование ранее существовавшей структуры для новой функции называют экзаптацией.

Здесь это понятие приобретает почти буквальный смысл.

Белок, чьим эволюционным предком был инструмент вирусного проникновения, оказался приспособлен для формирования клеточного слоя, необходимого при развитии нового организма.

И древние вирусные последовательности перестали быть просто следами инфекций прошлого. Некоторые из них превратились в действующие гены хозяина.

В этом и состоит необычность истории синцитина.

Миллионы лет назад способность соединять мембраны помогала ретровирусу распространять свой генетический материал.

Сегодня белок, унаследовавший эту способность, помогает клеткам человеческой плаценты объединяться в непрерывный слой.

Один и тот же молекулярный принцип оказался полезен сначала вирусу, а затем его далёкому потомку-хозяину.