Комплекс DREAM и старение: кто тормозит ремонт ДНК

Комплекс DREAM и старение оказались связаны через один из самых фундаментальных процессов клетки — ремонт повреждённой ДНК. Чем активнее этот белковый комплекс, тем сильнее подавляется работа целого набора генов восстановления ДНК. Новая работа в Nature Aging показывает, что этот молекулярный «тормоз» связан не только с накоплением мутаций, но и с продолжительностью жизни разных видов млекопитающих и признаками болезни Альцгеймера.

ДНК повреждается постоянно. Причиной могут быть ультрафиолет, химические вещества и радиация, но большая часть повреждений возникает просто как побочный эффект нормальной работы клетки. Для их устранения существует несколько систем ремонта.

Они находят повреждённые участки, удаляют неправильные фрагменты или восстанавливают разрывы молекулы. Однако эти системы работают неодинаково во всех клетках. Особенно интересное различие существует между половыми и обычными клетками организма.

Для половых клеток сохранность ДНК критична: именно они передают геном следующему поколению. В соматических клетках ремонт некоторых типов повреждений работает менее активно. Одним из механизмов такого ограничения оказался DREAM — белковый комплекс, регулирующий активность множества генов.

Ранее было показано, что он связывается с участками ДНК около генов репарации и подавляет их чтение. Иными словами, клетка располагает инструментами ремонта, но DREAM частично ограничивает производство этих инструментов.

От отдельных клеток до целых видов

В новой работе авторы решили проверить, имеет ли эта регуляция заметные последствия на протяжении жизни. Сначала они проанализировали 110 824 отдельные клетки из 21 ткани 18 мышей разного возраста.

Активность DREAM оценивали не по количеству самого комплекса, а по характеру экспрессии генов, которые он подавляет. Одновременно для клеток рассчитывали количество соматических мутаций — изменений ДНК, накопленных уже после рождения организма. Во многих тканях проявлялась одна и та же закономерность: клетки с более высокой активностью DREAM в среднем содержали больше мутаций.

Связь сохранялась и при сравнении клеток одного возраста и одной ткани, что снижает вероятность того, что результат объясняется только старением организма или различиями между органами. Затем исследователи вышли далеко за пределы одной лабораторной модели. Они сравнили данные из печени, почек и мозга 92 видов млекопитающих — всего 803 образца.

Виды с более низкой активностью DREAM в среднем имели большую максимальную продолжительность жизни. Это не означает, что DREAM определяет, сколько проживёт животное. Сравнение видов остаётся корреляционным: долговечность зависит от огромного числа физиологических и эволюционных факторов.

Но результат согласуется с уже известной закономерностью — у многих долгоживущих видов соматические мутации накапливаются медленнее.

Что происходит, если убрать тормоз

Особенно важную проверку авторы получили в эксперименте на генетически изменённых мышах, у которых работа DREAM была нарушена. В мозге таких животных обнаружили на 4,2% меньше однонуклеотидных замен и на 19,6% меньше небольших вставок и делеций по сравнению с контрольными мышами. Это уже не просто статистическая связь между активностью комплекса и мутациями.

Генетическое вмешательство непосредственно изменяло работу DREAM и сопровождалось снижением мутационной нагрузки. Но и этот результат нельзя переводить как «отключение DREAM замедляет старение». В исследовании не было показано, что эти мыши живут дольше или стареют медленнее.

DREAM регулирует не только ремонт ДНК, но и клеточный цикл, состояние покоя клеток и другие процессы. Полное вмешательство в такую систему может иметь последствия, которых нельзя предсказать только по числу мутаций. Авторы также проанализировали данные 90 людей, включая 80 человек с болезнью Альцгеймера или нейродегенеративными изменениями и 10 когнитивно здоровых участников.

В общей сложности анализ охватывал более 800 тысяч клеток из 11 тканей. Более низкая DREAM-ассоциированная активность была связана с более поздним началом болезни и меньшей вероятностью тяжёлой нейропатологии. Здесь особенно важно различать связь и причину.

Эти данные не доказывают, что высокая активность DREAM вызывает болезнь Альцгеймера или что подавление комплекса способно её предотвратить.

Зачем клетке вообще такой механизм

На первый взгляд кажется странным, что эволюция сохранила систему, ограничивающую ремонт собственного генома. Но у DREAM есть и другая важная функция: он помогает клеткам переходить в состояние покоя и контролирует гены клеточного цикла. Максимальная активность всех систем ремонта в каждой клетке постоянно может быть энергетически дорогой или нарушать другие программы.

Поэтому DREAM, вероятно, нельзя рассматривать просто как вредный белковый комплекс, который следует выключить. Интерес этой работы в другом. Она связывает в одну цепочку ранее разрозненные наблюдения: DREAM подавляет гены репарации ДНК; его активность связана с количеством соматических мутаций внутри тканей; между видами она связана с продолжительностью жизни; а экспериментальное нарушение работы DREAM уменьшает накопление мутаций в мозге мышей.

Это делает DREAM интересной точкой для дальнейших исследований старения. Но от молекулярного механизма до безопасного способа вмешательства в старение человека здесь ещё очень большая дистанция.