Микробиота кишечника и инсульт: иммунитет настраивается заранее

Микробиота кишечника и инсульт могут быть связаны ещё до того, как в мозге возникает повреждение. В новой работе в Cell исследователи показали на мышах, что молекула, производимая кишечными бактериями, способна заранее изменить поведение иммунных клеток и тем самым повлиять на тяжесть последующего ишемического инсульта.

Необычность результата именно во времени. Инсульт начинается в мозге из-за нарушения кровоснабжения, но условия для последующей иммунной реакции могут формироваться в кишечнике раньше самой сосудистой катастрофы.

Сигнал из кишечника до повреждения мозга

В центре истории оказался индол — небольшая молекула, которую некоторые кишечные бактерии образуют из аминокислоты триптофана. Для этого им нужен бактериальный ген tnaA. Среди таких микроорганизмов есть определённые штаммы кишечной палочки Escherichia coli.

Исследователи использовали мышиную модель ишемического инсульта, при которой временно перекрывается средняя мозговая артерия. У животных с более тяжёлым поражением состав микробиоты отличался, а бактерии, способные производить индол, встречались чаще.

Но одной ассоциации было недостаточно. Поэтому авторы начали менять систему экспериментально.

Когда мышам давали индол до инсульта, объём повреждения мозга и неврологические нарушения увеличивались. А животные, заселённые штаммом E. coli, неспособным производить индол, переносили экспериментальный инсульт легче, чем мыши с индол-продуцирующим вариантом бактерии.

Так наблюдение превратилось в причинный эксперимент: значение имела не просто принадлежность бактерии к определённому виду, а конкретная метаболическая функция.

Как индол менял маршрут иммунных клеток

Следующее звено цепочки находилось в кишечной иммунной системе.

Индол взаимодействует с арил-гидрокарбоновым рецептором AHR. Этот внутриклеточный рецептор реагирует на различные небольшие молекулы из пищи, окружающей среды и микробиоты и способен менять программу работы клетки.

Авторы сосредоточились на дендритных клетках — иммунных клетках, которые считывают сигналы окружающей среды и помогают направлять дальнейший иммунный ответ.

Когда AHR генетически выключали именно в этих клетках, исход инсульта у мышей улучшался. Менялась и программа самих дендритных клеток: усиливались признаки, связанные с миграцией и иммунорегуляцией.

Одним из важных элементов оказался рецептор CCR7, который помогает иммунным клеткам перемещаться между тканями. При снижении AHR-сигналинга дендритные клетки активнее покидали кишечник и обнаруживались в мозговых оболочках.

Там происходило ещё одно изменение: увеличивалось количество регуляторных T-лимфоцитов, или Treg. Эти клетки способны ограничивать чрезмерную воспалительную реакцию.

При фармакологическом подавлении AHR исследователи также наблюдали больше происходящих из кишечника дендритных клеток в мозговых оболочках, больше Treg и меньше нейровоспаления. А когда Treg экспериментально удаляли, ранний защитный эффект блокирования AHR исчезал.

Получилась достаточно последовательная цепочка: бактериальный метаболит воздействует на рецептор иммунной клетки в кишечнике, меняет её способность мигрировать, а затем через регуляторные T-клетки влияет на воспалительную реакцию вокруг повреждённого мозга.

Дополнительным тестом стала трансплантация кишечной микробиоты от пациентов с инсультом мышам. Неблагоприятный эффект такой микробиоты был значительно слабее у животных, у которых AHR отсутствовал в дендритных клетках. То же происходило с эффектом самого индола и индол-продуцирующей E. coli.

Что нашли у людей

Человеческая часть исследования даёт более осторожную картину.

В анализах микробиоты пациентов с ишемическим инсультом E. coli и бактериальный ген tnaA встречались чаще, чем в контрольных группах. Более высокий уровень индола в кале также связывался с большей тяжестью неврологических нарушений.

Кроме того, большая представленность tnaA была связана с неблагоприятным функциональным исходом через 90 дней после инсульта в исходном статистическом анализе.

Но здесь проходит важная граница между мышиной моделью и человеком. После поправки на клинические факторы связь tnaA с плохим исходом сохраняла выраженную тенденцию, но уже не достигала статистической значимости как независимый фактор. Для самой E. coli связь с исходом также исчезала.

Поэтому работа не показывает, что индол определяет тяжесть инсульта у человека и не предлагает готовый анализ микробиоты для оценки риска. Тем более она не доказывает, что изменение питания, пробиотики или вмешательство в микробиом способны улучшать исход инсульта.

Большая часть причинного механизма установлена у мышей. Человеческие данные пока поддерживают его биологическую правдоподобность, но остаются наблюдательными. Среди других ограничений — необходимость более крупных проспективных человеческих выборок и проверки механизма у самок животных.

Главный результат работы поэтому шире одной бактерии. В мышиной модели тяжесть повреждения после закупорки мозгового сосуда зависела не только от событий внутри мозга. Часть будущей иммунной реакции была сформирована заранее — бактериальным метаболитом, иммунными клетками кишечника и маршрутом, по которому эти клетки затем направлялись к мозгу.