Ограничение калорий и мутации: что показали мыши

Ограничение калорий и мутации оказались связаны гораздо теснее, чем можно было предположить. У мышей, получавших примерно на 30% меньше калорий, с возрастом накапливалось меньше соматических мутаций сразу в нескольких тканях. Причём самое неожиданное различие обнаружилось не в активно работающих генах, а в участках генома, которые клетка почти не использует.

Соматические мутации возникают в клетках на протяжении всей жизни. ДНК повреждается, копируется и ремонтируется, и иногда после этих процессов остаются небольшие изменения последовательности. Они не передаются потомкам, но постепенно создают генетическую мозаику внутри организма. Большинство таких изменений нейтральны, однако некоторые могут нарушать работу генов и способствовать развитию заболеваний, включая рак.

Ограничение калорий давно известно как одно из наиболее воспроизводимых вмешательств, способных продлевать жизнь лабораторным животным. Но оставался отдельный вопрос: меняется ли при этом сам темп накопления мутаций по всему геному?

Мутаций стало меньше не в одной ткани

Марта Гроньска-Пенски и её коллеги исследовали мышей с ограниченным потреблением калорий и сравнили их с животными, которым позволяли есть без такого ограничения. Для поиска редких мутаций использовали высокоточную дуплексную секвенирование ДНК.

Смысл метода в том, что обе цепи одной исходной молекулы ДНК анализируются согласованно. Настоящая мутация должна присутствовать в соответствующих позициях обеих цепей, тогда как многие технические ошибки возникают только в одной. Это позволяет отделять очень редкие соматические изменения от ошибок самого секвенирования.

Авторы проанализировали ДНК из ткани печени и почки, отдельно из клеток печени, а также из нейронов мозжечка. В разных образцах величина эффекта отличалась, но общая картина сохранялась: при ограничении калорий мутационная нагрузка была ниже.

Снижалось количество как замен отдельных «букв» ДНК, так и небольших вставок и выпадений последовательности. Особенно выраженным эффект оказался в печени; в почке и нейронах различия были меньше.

Работа поэтому говорит не о каком-то одном гене или одном типе повреждения. Изменение питания оказалось связано с накоплением мутаций на уровне значительной части генома и сразу в нескольких типах клеток.

Странное поведение «молчащего» генома

Ещё один результат оказался менее очевидным.

В печени и почке уменьшение числа мутаций сильнее проявлялось в транскрипционно неактивных областях — там, где расположенные последовательности в данный момент почти не считываются клеткой.

Интуитивно можно было бы ожидать обратного: если организм лучше защищает геном, особенно заметным эффект должен быть в активно работающих генах. Но активные участки ДНК и без того получают дополнительное внимание систем репарации. Повреждение в считываемой области может мешать работе клеточного аппарата, поэтому некоторые механизмы восстановления ДНК там действуют особенно эффективно.

Авторы предлагают возможное объяснение: если ограничение калорий уменьшает само образование повреждений ДНК во всём геноме, выигрыш будет особенно заметен там, где исходно меньше возможностей для усиленного ремонта. Это правдоподобная интерпретация, но работа не устанавливает этот механизм напрямую.

На тот же процесс указывает ещё одна деталь. Ограничение калорий снижало вклад мутационной подписи SBS5. Мутационной подписью называют характерный набор изменений ДНК, по которому можно судить о действовавшем в клетке мутационном процессе. SBS5 широко встречается в тканях млекопитающих и вносит большой вклад в возрастное накопление одиночных замен, хотя его точная биологическая причина до сих пор остаётся неясной.

В этой работе диета изменила не только общее число мутаций, но и активность одного из фоновых процессов, которые годами оставляют следы в геноме.

Результат пока относится именно к мышам и к достаточно сильному, 30%-му ограничению калорий. Исследование не показывает, что такой режим питания уменьшает соматические мутации у людей, и не доказывает, что именно снижение мутационной нагрузки объясняет известное влияние ограничения калорий на продолжительность жизни животных.

Но оно добавляет к биологии старения важную деталь. Накопление соматических мутаций оказалось не просто неизбежным следствием прожитых лет: по крайней мере у мышей скорость этого процесса меняется в ответ на физиологическое вмешательство. Даже «молчащие» участки генома, где эффект оказался особенно заметным, сохраняют запись о том, в каких условиях жила клетка.