Ранние изменения коры мозга заметны до амилоид-позитивности

Ранние изменения коры мозга могут быть заметны задолго до того, как уровень β-амилоида достигнет порога, который считается положительным на ПЭТ. И самое неожиданное здесь не раннее истончение мозга, а обратная картина: у людей, которые позже становились амилоид-позитивными, кора была относительно толще и с возрастом истончалась медленнее. Сегодня β-амилоид считается одним из центральных биологических маркеров болезни Альцгеймера.

По распространённой модели сначала в мозге накапливается амилоид, затем появляются другие патологические изменения, включая тау-белок, а структурная атрофия мозга развивается позже. Поэтому амилоидная ПЭТ обычно рассматривается как один из самых ранних методов визуализации патологического процесса. Работа Джеймса Роу и коллег в Nature Neuroscience ставит эту последовательность под вопрос — по крайней мере для некоторых изменений коры мозга.

Что сравнивали исследователи

Авторы объединили данные трёх длительных исследований старения мозга: LCBC в Норвегии, Berkeley Aging Cohort Study и ADNI.

В общей сложности в анализ вошли 4 570 МРТ-сканов 1 051 когнитивно здорового человека старше 30 лет. У 691 участника были также данные амилоидной ПЭТ — всего 1 684 скана. Особенно важной была небольшая группа из 77 человек.

В начале наблюдения их ПЭТ не достигала порога амилоид-позитивности, но позднее они этот порог пересекли. Их МРТ сравнивали с данными людей, которые на протяжении доступных ПЭТ-исследований оставались амилоид-негативными. Авторы не просто посмотрели на один снимок до и после.

Для каждого участника они моделировали возрастную траекторию толщины коры и затем последовательно исключали МРТ, сделанные слишком близко к моменту появления положительного ПЭТ-сигнала. Такой подход позволил спросить: можно ли увидеть различия, если использовать только снимки, полученные за много лет до амилоид-позитивности? Ответ оказался положительным.

Различия сохранялись как минимум за семь лет до рассчитанного момента пересечения ПЭТ-порога. Особенно выражены они были во фронтальных отделах коры.

Не истончение, а относительное утолщение

При нормальном старении кора мозга постепенно становится тоньше. У будущих амилоид-позитивных участников этот процесс шёл медленнее.

Кроме того, их кора в среднем выглядела толще относительно ожидаемого для возраста уровня. Это важно интерпретировать правильно. Исследование не показывает, что ранняя болезнь Альцгеймера «улучшает» мозг или создаёт дополнительные нейроны.

Толщина коры на МРТ — это геометрическая характеристика изображения, зависящая от границы между серым и белым веществом. На неё могут влиять воспалительные процессы, изменения глии, содержание миелина и другие особенности ткани. Одна из гипотез авторов — двухфазный процесс.

На раннем этапе небольшое, ещё подпороговое накопление амилоида может сопровождаться локальной воспалительной реакцией и относительным увеличением измеряемой толщины коры. Позже, когда подключается тау-патология и нейродегенерация, направление меняется и начинается ускоренное истончение. Но это пока объяснение, а не доказанный механизм: тау-белок в этой работе непосредственно не измеряли.

Любопытно, что области с более выраженным накоплением амилоида имели другую траекторию изменения толщины, а временной порядок этих изменений умеренно совпадал с порядком распространения амилоидного сигнала. Это поддерживает связь двух процессов, но не устанавливает, что именно амилоид вызывает раннее изменение коры.

Почему семь лет — не точная дата начала болезни

Самое важное ограничение связано с самим понятием «амилоид-негативный». Отрицательная ПЭТ не означает полного отсутствия β-амилоида.

Она означает лишь, что его количество ниже установленного порога обнаружения или классификации. Поэтому корректнее говорить, что изменения коры предшествуют ПЭТ-определяемой амилоид-позитивности, а не самому появлению амилоида. Есть и другая проблема: ПЭТ выполняли не непрерывно, поэтому точный момент перехода через порог неизвестен.

Авторы дополнительно оценивали его по индивидуальным траекториям амилоида. При наиболее строгом анализе, где использовали рассчитанное время амилоид-позитивности, эффект сохранялся за семь лет, но к этому моменту в группе конвертеров оставалось только 16 человек. Это делает оценку интересной, но не превращает семь лет в универсальную биологическую границу.

Кроме того, выборка состояла из когнитивно сохранных участников длительных исследований, которые обычно здоровее и лучше функционируют, чем средняя клиническая популяция. Результаты нельзя напрямую переносить на людей с симптомами деменции. Главный вывод работы поэтому не в том, что найден новый диагностический тест на болезнь Альцгеймера.

Он в другом: привычная схема, где сначала ПЭТ показывает высокий амилоид, а уже затем МРТ начинает видеть структурные изменения, может быть слишком простой. Некоторые изменения коры мозга, возможно, начинаются существенно раньше — ещё в период, когда амилоидный сигнал не достиг принятого ПЭТ-порога.