Соматические мутации и продолжительность жизни: расчёт модели

Соматические мутации и продолжительность жизни могут быть связаны гораздо сильнее, чем кажется по обычному человеческому масштабу времени. В математической модели, где все остальные возрастные процессы мысленно устранили, накопление мутаций само по себе сократило медианную продолжительность жизни с теоретических 1759 до 156 лет. Это не прогноз будущего долголетия и не оценка эффективности какой-либо терапии.

Авторы построили намеренно упрощённый сценарий: теломерное укорочение, митохондриальные нарушения, эпигенетические изменения и другие механизмы старения в нём не усиливаются с возрастом. Остаются только соматические мутации — изменения ДНК, возникающие в клетках организма в течение жизни, — и фоновая вероятность смерти, зафиксированная на уровне современного 30-летнего человека.

Что именно моделировали

Работа была полностью вычислительной. Исследователи использовали демографические данные 16 популяций и опубликованные результаты секвенирования отдельных клеток из мозга, сердца, печени и дыхательных путей.

Для анализа мутаций отбирались здоровые контрольные образцы, а для лёгких — данные некурящих. Сначала авторы рассчитали условную популяцию, которая вообще не стареет: вероятность смерти остаётся постоянной и соответствует риску для 30-летнего человека в швейцарских демографических данных. В таком сценарии медианная продолжительность жизни составила 1759 лет.

Ещё более впечатляющая цифра — 29 221 год — относится к тому, что в статье называется «максимальной продолжительностью жизни». Но здесь важно понимать определение: это не биологический предел отдельного человека. Авторы считали максимумом момент, когда из исходной популяции в живых остаётся один человек из 100 000.

Поэтому эти тысячи лет — прежде всего следствие математической модели постоянного низкого риска смерти. Затем в расчёты добавили повреждения ДНК. Для каждой ткани авторы оценивали, насколько быстро с возрастом накапливаются однонуклеотидные изменения и небольшие вставки или делеции.

Но одной частоты мутаций недостаточно: большинство из них клетку не убивает. Поэтому модель также оценивала вероятность того, что мутация затронет важный для выживания клетки ген и окажется достаточно вредной.

Почему мозг и сердце оказались уязвимее

Главное различие возникло между тканями, способными обновлять клетки, и тканями, где такая замена сильно ограничена. Зрелые нейроны практически не делятся.

Кардиомиоциты также обновляются очень медленно. Если повреждённая мутацией клетка погибает, компенсировать её потерю трудно. В модели, учитывавшей только мутационную гибель нейронов и фоновую смертность, медианная продолжительность жизни составила 194 года, а условный статистический максимум — 557 лет.

Для кардиомиоцитов соответствующие оценки были 208 и 868 лет. Печень повела себя совершенно иначе. Гепатоциты могут делиться и заменять погибшие клетки.

Даже без поддержки клеток-предшественников расчётное время до критической потери функции печени составило в среднем 37 664 года. Когда в модель включили и клетки-предшественники печени, ни одна из смоделированных траекторий не достигла отказа органа за 100 000 лет. Это, конечно, не означает, что реальная человеческая печень способна работать десятки тысяч лет.

Такой результат говорит только о том, что в заданной модели размножение клеток успевало компенсировать их потерю от соматических мутаций. Похожая картина возникла в эпителии дыхательных путей. Его базальные клетки способны к делению, но их репликативный потенциал в модели был конечным.

Поэтому расчётная медиана времени до отказа этой системы составила около 4359 лет — намного больше обычной человеческой продолжительности жизни.

Откуда взялись 146–194 года

Когда мозг, сердце, печень и дыхательный эпителий объединили в одну систему и предположили независимое старение органов, медианная продолжительность жизни составила 156 лет, а условный максимум — 470 лет. Но органы в реальном организме не существуют независимо друг от друга. Чтобы оценить, насколько это предположение может влиять на результат, авторы рассчитали математические границы для разных вариантов зависимости между органами.

Медианная продолжительность жизни оказалась в диапазоне 146–194 года, а условный максимум — 210–557 лет. Именно эти числа следует считать основным результатом работы: при заданных предположениях соматические мутации сами по себе заметно ограничивают долголетие, прежде всего через клетки мозга и сердца, но не способны воспроизвести реальную картину человеческого старения. У исследования есть принципиальные ограничения.

Вероятность того, что конкретная мутация действительно убьёт клетку, невозможно напрямую получить из существующих данных, поэтому её оценивали с помощью списков жизненно важных генов и компьютерных прогнозов вредности мутаций. Некоторые данные о необходимых для клетки генах происходили из экспериментов на мышах. Анализ чувствительности подтвердил различие между обновляющимися и почти не обновляющимися тканями, но сами расчётные сроки могли меняться примерно на один-два порядка.

Модель также рассматривает только несколько типов клеток и в основном предполагает, что опасная мутация приводит к гибели клетки. Она не учитывает постепенное ухудшение функции мутировавших клеток, распространение некоторых мутантных клонов, возрастное увеличение риска рака, системное воспаление и сложные взаимодействия между органами. Есть и ещё одна неопределённость: скорости накопления мутаций были измерены в реально стареющих тканях.

На них уже влияют окислительный стресс и другие возрастные изменения, которые в идеализированном сценарии модели предполагаются устранёнными. Поэтому полностью отделить вклад самих соматических мутаций от остальных процессов старения пока невозможно. Главный вывод работы не в том, что человек «может жить 156 лет».

Модель показывает другое: даже после мысленного удаления большинства механизмов старения случайное накопление изменений ДНК остаётся серьёзным ограничением, особенно для тканей, которые плохо заменяют потерянные клетки. Но одного этого механизма всё равно недостаточно, чтобы объяснить наблюдаемую продолжительность человеческой жизни.