Защита ДНК при делении клетки: что делает белок DDIAS

Защита ДНК при делении клетки устроена довольно парадоксально. Когда хромосомы готовятся разойтись по двум новым клеткам, многие обычные системы ремонта ДНК временно подавляются. Именно тогда повреждённые участки генома могут оказаться особенно уязвимыми.

Работа, опубликованная в Cell, показывает, что в этот опасный момент клетка использует другой механизм. Белок DDIAS связывается с открытыми участками одноцепочечной ДНК и защищает их от дальнейшего разрушения.

Это оказалось важно не только для стабильности хромосом. Нарушение работы DDIAS связали с тяжёлым расстройством развития нервной системы, а клетки с дефектами известных противоопухолевых генов BRCA1 и BRCA2 оказались особенно зависимы от этой системы защиты.

Что происходит с ДНК во время деления

Перед делением клетка копирует свой геном. Но копирование не всегда заканчивается идеально: могут оставаться повреждения или недостроенные участки ДНК. Когда клетка вступает в митоз и начинает распределять хромосомы между двумя дочерними клетками, исправлять такие проблемы обычным способом уже рискованно.

Поэтому многие классические механизмы ремонта в этот момент ограничиваются. Ранее было известно, что повреждения во время митоза контролирует система с участием белков TOPBP1 и CIP2A. Новая работа добавляет к ней ещё одного важного участника — DDIAS.

Исследователи обнаружили, что DDIAS приходит к повреждённым участкам хромосом и связывается с одноцепочечной ДНК — участками, где одна из двух нитей двойной спирали остаётся открытой.

Его функция оказалась похожа не столько на «ремонтника», сколько на охранника. DDIAS не чинит повреждение напрямую. Он прикрывает уязвимую ДНК и не позволяет ферментам начать неправильно её перерабатывать. В частности, без этой защиты нуклеаза DNA2 может слишком активно разрушать открытые участки ДНК.

Результат — хромосомная нестабильность и появление микроядер: маленьких дополнительных структур с фрагментами или целыми хромосомами, которые не попали в нормальное клеточное ядро.

Почему особенно пострадал развивающийся мозг

К механизму исследователей привели два человека с инактивирующими вариантами обеих копий гена DDIAS. У них наблюдались признаки тяжёлого нарушения развития, включая микроцефалию, задержку развития и интеллектуальные нарушения.

Клетки пациентов были более склонны к хромосомным повреждениям. Когда в них возвращали нормальный DDIAS, уровень хромосомных аномалий снижался.

Затем авторы проверили роль этого белка в нескольких экспериментальных системах. В человеческих церебральных органоидах — трёхмерных клеточных моделях раннего развития мозга — потеря DDIAS уменьшала рост и усиливала повреждение ДНК. Особенно чувствительными оказались нейральные клетки-предшественники, из которых формируются клетки нервной системы.

Похожий эффект получили и у рыбок данио: нарушение DDIAS приводило к фенотипу, напоминающему микроцефалию.

Это не означает, что один белок «определяет размер мозга». Работа показывает более конкретную вещь: быстро делящиеся клетки-предшественники нервной системы особенно нуждаются в защите повреждённой ДНК во время митоза.

Неожиданная уязвимость раковых клеток

У исследования есть ещё одно направление. Клетки с нарушенными BRCA1 или BRCA2 уже имеют серьёзный дефект одной из систем восстановления ДНК. Поэтому повреждений, дошедших до стадии деления, у них может быть больше.

Авторы обнаружили, что такие клетки особенно сильно зависят от DDIAS. Когда одновременно нарушалась работа BRCA1 или BRCA2 и DDIAS, резко возрастала хромосомная нестабильность, а выживаемость клеток снижалась.

Это напоминает принцип синтетической летальности: клетка способна пережить потерю одного защитного механизма, но потеря сразу двух становится для неё критической.

Отсюда возникает потенциально интересная идея — попытаться использовать зависимость BRCA-дефицитных опухолей от DDIAS как терапевтическую уязвимость.

Но до лечения здесь ещё далеко. Исследование не демонстрирует эффективность препарата у пациентов и вообще не предлагает готового ингибитора DDIAS. Онкологическая часть работы пока показывает клеточную зависимость и возможную мишень для будущих исследований.

Главный результат шире: клетка не просто ремонтирует ДНК. Иногда, когда полноценный ремонт временно невозможен, ей достаточно защитить повреждённое место до более подходящего момента. DDIAS оказался одним из белков, которые выполняют именно такую страховочную функцию — и для развивающегося мозга она может быть жизненно важной.