Аарон Чехановер

Краткая биография

Жизнь и работа

Клетке недостаточно уметь создавать белки — необходимо ещё вовремя удалять те, которые повреждены, неправильно свернулись или выполнили свою функцию. При этом разрушение должно быть избирательным: уничтожить один регулятор клеточного цикла и сохранить тысячи других белков. Долгое время биохимики гораздо лучше понимали синтез белков, чем механизм такого контролируемого удаления. Исследования Аарона Чехановера, Аврама Гершко и Ирвина Роуза помогли выяснить, как клетка решает эту задачу.

Аарон Чехановер родился 1 октября 1947 года в Хайфе. Он изучал медицинские науки и медицину в Еврейском университете в Иерусалиме, затем служил военным врачом. После службы Чехановер отказался от первоначального намерения продолжать хирургическую карьеру и занялся биохимией. В 1976 году он начал исследования под руководством Аврама Гершко в Технионе в Хайфе. Часть экспериментов проводилась в сотрудничестве с биохимиком Ирвином Роузом в Fox Chase Cancer Center в Филадельфии.

Исследователей интересовал необычный факт: разрушение некоторых внутриклеточных белков требовало энергии в форме АТФ. На первый взгляд это выглядело странно. Химическое расщепление молекулы само по себе не обязательно требует затрат энергии, поэтому возникал вопрос — для чего клетке АТФ? Работая с экстрактами ретикулоцитов, группа разделила систему деградации на несколько компонентов и обнаружила небольшой термостабильный белок, необходимый для энергетически зависимого разрушения других белков. Его первоначально назвали APF-1 — ATP-dependent proteolysis factor 1.

Следующий шаг оказался ключевым. Чехановер, Гершко и их коллеги показали, что APF-1 не просто помогает работе протеазы, а ковалентно присоединяется к белкам, предназначенным для разрушения. На одной молекуле субстрата могли накапливаться несколько таких меток. В 1980 году исследователи предложили модель, согласно которой присоединение APF-1 служит сигналом, после которого помеченный белок распознаётся системой протеолиза. Вскоре работы Кита Уилкинсона, Майкла Урбана и Артура Хааса показали, что загадочный APF-1 — это уже известный небольшой белок убиквитин.

Дальнейшие исследования раскрыли механизм нанесения этой метки. Убиквитин последовательно передаётся через систему ферментов, получивших названия E1, E2 и E3. Особенно важны убиквитинлигазы E3: они помогают системе распознавать конкретные белки-мишени. Присоединение определённых цепочек убиквитина может направить белок к протеасоме — крупному молекулярному комплексу, где он расщепляется на короткие фрагменты. Убиквитин при этом высвобождается и может использоваться снова. Таким образом, деградация белков оказалась не пассивным разрушением, а регулируемым процессом распознавания, маркировки и удаления.

Эта система позволяет клетке управлять не только качеством белков, но и их временем жизни. Быстрое уничтожение определённых регуляторных молекул необходимо для прохождения клеточного цикла, контроля транскрипции, репарации повреждённой ДНК и работы иммунной системы. Ошибки в системе убиквитина и протеасомы связаны с различными заболеваниями, включая опухолевые и нейродегенеративные процессы. Принцип избирательной маркировки белков оказался одним из фундаментальных механизмов клеточной регуляции.

В 2004 году Чехановер, Гершко и Роуз разделили Нобелевскую премию по химии за открытие убиквитин-опосредованной деградации белков. Работа получила продолжение и в фармакологии. Некоторые лекарственные подходы направлены на компоненты протеасомной системы, а технологии направленной деградации белков используют идею, лежащую в основе открытия: вместо того чтобы только блокировать активность нежелательного белка, можно попытаться заставить клетку пометить его и уничтожить собственной системой утилизации.

После докторской работы Чехановер проходил постдокторскую подготовку в Массачусетском технологическом институте, а затем вернулся в Технион и создал собственную исследовательскую группу. Он продолжил изучение убиквитиновой системы, включая её участие в регуляции клеточных белков и развитии заболеваний. Открытие, начавшееся с вопроса о том, почему разрушение белков требует АТФ, изменило представление о внутриклеточном контроле: жизнь клетки зависит не только от того, какие белки она производит, но и от того, какие белки она выбирает для уничтожения.