Азиз Санджар

Краткая биография

Жизнь и работа

Азиз Санджар родился 8 сентября 1946 года в Савуре, в провинции Мардин на юго-востоке Турции. По первому образованию он врач: окончил медицинский факультет Стамбульского университета и некоторое время работал врачом на родине. Однако постепенно его всё сильнее привлекала фундаментальная наука. Желание понять, как устроены молекулярные процессы в клетке, привело его в Соединённые Штаты, где он занялся биохимией и молекулярной биологией.

Его ранние исследования были связаны с фотолиазой — ферментом, который способен устранять некоторые повреждения ДНК, вызванные ультрафиолетом, используя энергию видимого света. Эти работы были важны не только сами по себе. Они ввели Санджара в более широкую проблему: ДНК постоянно подвергается повреждениям, а значит, клетка должна иметь системы, способные распознавать дефекты и возвращать молекуле рабочее состояние. Без таких механизмов генетическая информация быстро накапливала бы ошибки.

Одним из наиболее опасных источников повреждений служит ультрафиолетовое излучение. Оно может вызывать ковалентные связи между соседними пиримидиновыми основаниями, особенно тиминами, из-за чего двойная спираль ДНК искажается. Такие дефекты мешают нормальной работе клетки: затрудняют транскрипцию, блокируют репликацию и повышают вероятность мутаций. Чтобы понять, как клетка справляется с этой задачей, Санджар исследовал белки, участвующие в удалении повреждённых участков ДНК.

Его классические работы на бактериях помогли показать, что репарация такого типа устроена не как исправление одного неправильного основания, а как вырезание сравнительно короткого фрагмента повреждённой цепи целиком. В 1983 году Санджар и У. Дин Рапп описали UvrABC-эксцинуклеазу Escherichia coli — ферментную систему, которая делает разрезы по обе стороны от повреждения. Дальнейшие исследования Санджара подробно раскрыли логику процесса: повреждение распознаётся, дефектный фрагмент удаляется, а образовавшийся промежуток достраивается по неповреждённой цепи. Этот механизм получил название нуклеотидной эксцизионной репарации.

Значение этих работ оказалось очень большим. Они показали, что клетка может распознавать не только химическую природу повреждения, но и структурное искажение ДНК. Нуклеотидная эксцизионная репарация работает против самых разных объёмных дефектов, а не только против одного конкретного типа повреждения. Позднее Санджар и его коллеги исследовали этот процесс не только в бактериях, но и в более сложных системах, включая клетки млекопитающих, а также изучали связь репарации ДНК с циркадными ритмами.

Медицинское значение этой области особенно наглядно видно на примере наследственных болезней. Дефекты системы нуклеотидной эксцизионной репарации лежат в основе таких состояний, как xeroderma pigmentosum, при котором организм крайне плохо справляется с ультрафиолетовыми повреждениями ДНК. У таких пациентов развивается экстремальная чувствительность к солнечному свету и резко возрастает риск рака кожи. Поэтому исследования Санджара не только расширили фундаментальные знания о клетке, но и помогли понять молекулярную основу ряда заболеваний.

В 2015 году Азиз Санджар разделил Нобелевскую премию по химии с Томасом Линдалем и Полом Модричем за механистические исследования репарации ДНК. Их вклад был разным и дополнял друг друга: Линдаль исследовал base excision repair, Модрич — mismatch repair, а Санджар внёс ключевой вклад в расшифровку nucleotide excision repair и в исследование фотолиазы. В совокупности эти работы показали, что сохранность генома зависит не от его неизменности, а от постоянной, очень точной и энергозатратной работы систем клеточного ремонта.

Научная карьера Санджара хорошо показывает, как один биологический вопрос может соединить химию, молекулярную биологию и медицину. Его исследования объяснили, каким образом клетка находит повреждённый участок среди миллиардов нуклеотидов и как восстанавливает структуру ДНК до того, как ошибка приведёт к тяжёлым последствиям. Благодаря этим работам репарация ДНК стала одной из центральных тем современной молекулярной биологии.