Ханс Адольф Кребс

Краткая биография

Жизнь и работа

Ханс Адольф Кребс родился 25 августа 1900 года в Хильдесхайме в Германии. Его отец Георг Кребс был врачом-оториноларингологом, и сам Ханс сначала получил медицинское образование. Он учился в нескольких немецких университетах и в 1925 году получил степень доктора медицины в Гамбурге. Однако всё больше его интересовало не только лечение болезней, но и химические процессы, происходящие внутри живой клетки. Важнейшим этапом его подготовки стала работа в Берлине у Отто Варбурга, одного из ведущих исследователей клеточного дыхания. Там Кребс освоил методы количественного изучения обмена веществ и привычку рассматривать метаболизм как систему химических реакций, которую можно исследовать экспериментально.

Первое крупное открытие Кребса было связано не с энергетическим обменом, а с тем, как организм избавляется от избытка азота. Работая во Фрайбурге вместе с Куртом Хензелайтом, он исследовал образование мочевины в печени. Эксперименты показали, что небольшое количество орнитина может многократно стимулировать образование мочевины: орнитин не расходуется окончательно, а восстанавливается в ходе последовательности реакций через цитруллин и аргинин. Так в 1932 году был описан орнитиновый, или мочевинный, цикл. Это стало первым убедительно установленным примером циклической последовательности реакций в метаболизме.

В 1933 году научная карьера Кребса в Германии была прервана нацистской политикой в отношении учёных еврейского происхождения. Он лишился университетской должности во Фрайбурге и уехал в Великобританию. Фредерик Гоуленд Хопкинс пригласил его работать в Кембридже, а в 1935 году Кребс перешёл в Университет Шеффилда. Именно там он занялся проблемой, которая оставалась одной из центральных загадок биохимии: каким образом клетки полностью окисляют продукты распада углеводов до углекислого газа и одновременно сохраняют высвобождаемую энергию.

К тому времени отдельные части будущей картины уже были известны. Альберт Сент-Дьёрдьи показал важную роль сукцината, фумарата и других органических кислот в клеточном дыхании, а другие исследователи изучали превращения цитрата и связанных с ним соединений. Кребс и его коллега Уильям Джонсон соединили эти разрозненные реакции в единую схему. В 1937 году они показали, что последовательность превращений замыкается: соединение, принимающее углеродный фрагмент в начале процесса, вновь образуется в конце. Именно регенерация исходного компонента делает процесс циклом, а не простой линейной цепью реакций.

В современной биохимической формулировке в цикл поступает ацетил-CoA, образующийся при переработке углеводов, жирных кислот и некоторых аминокислот. Его двухуглеродный фрагмент соединяется с оксалоацетатом с образованием цитрата, после чего следует серия превращений, возвращающая систему к оксалоацетату. За один оборот образуются NADH, FADH₂ и GTP. NADH и FADH₂ передают электроны в дыхательную цепь, где их энергия используется для синтеза ATP. Поэтому цикл Кребса оказался не изолированной биохимической реакцией, а центральным узлом, связывающим различные источники питательных веществ с клеточной энергетикой.

В 1953 году Кребс получил половину Нобелевской премии по физиологии или медицине за открытие цикла лимонной кислоты; вторую половину премии получил Фриц Липман за открытие кофермента A и его значения для промежуточного метаболизма. В 1954 году Кребс перешёл в Оксфордский университет, куда была переведена и возглавляемая им исследовательская группа Medical Research Council. Он продолжал изучать метаболизм, а совместная работа с Хансом Корнбергом внесла вклад в описание глиоксилатного цикла. Кребс был избран членом Лондонского королевского общества и в 1958 году посвящён в рыцари.

Значение цикла Кребса далеко выходит за пределы получения клеткой энергии. Его промежуточные продукты участвуют в синтезе молекул и в клеточной сигнализации, а нарушения ферментов этого пути связаны с наследственными заболеваниями и некоторыми видами рака. Накопление сукцината или фумарата при нарушении работы SDH или FH способно влиять на ферменты, регулирующие метилирование ДНК и гистонов. Мутации IDH, затрагивающего превращения изоцитрата и α-кетоглутарата, могут приводить к образованию 2-гидроксиглутарата — метаболита, также меняющего эпигенетическую регуляцию клетки. Поэтому открытый Кребсом принцип стал частью более широкой идеи: метаболизм связан не только с энергией, но и с регуляцией поведения клетки.