Синъя Яманака

Краткая биография

Жизнь и работа

Синъя Яманака родился 4 сентября 1962 года в Осаке, Япония. Он получил медицинское образование в Университете Кобе и сначала выбрал клиническую карьеру, проходя подготовку по ортопедической хирургии. Однако довольно быстро его интерес сместился от лечения отдельных пациентов к фундаментальному вопросу: почему клетки одного организма, содержащие практически одинаковую ДНК, приобретают настолько разные свойства и можно ли изменить уже установленную клеточную идентичность? Яманака перешёл в экспериментальную биологию, получил докторскую степень и работал в Японии и США, прежде чем его исследования сосредоточились на механизмах плюрипотентности.

К тому времени биология развития уже дала важную подсказку. В 1962 году Джон Гёрдон показал, что ядро дифференцированной клетки лягушки сохраняет генетическую информацию, необходимую для развития целого организма. Это означало, что при специализации клетки большая часть генома не исчезает. Но оставался другой вопрос: можно ли вернуть зрелую клетку в незрелое состояние непосредственно, без переноса её ядра в яйцеклетку?

В начале 2000-х годов Яманака и его коллеги искали гены, поддерживающие свойства эмбриональных стволовых клеток. Исследователи отобрали 24 кандидатных фактора, связанных с плюрипотентностью. В 2006 году Кадзутоси Такахаси и Синъя Яманака сообщили в журнале Cell, что введение этих факторов в фибробласты мыши способно изменить состояние клеток. Затем набор систематически сокращали, выясняя, какие компоненты действительно необходимы. В результате оказалось, что достаточно комбинации всего четырёх транскрипционных факторов: Oct3/4, Sox2, Klf4 и c-Myc.

Полученные клетки были названы induced pluripotent stem cells — индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками, или iPS-клетками. Они приобретали многие свойства эмбриональных стволовых клеток: могли длительно размножаться и давать начало клеткам разных зародышевых листков. Принципиально новым было происхождение этих клеток. Исходной точкой служила уже дифференцированная соматическая клетка, а её состояние изменялось введением определённых регуляторных факторов.

Открытие изменило представление о клеточной дифференцировке. Специализированная клетка оказалась не запертой навсегда в одном состоянии. Её идентичность поддерживается сложной системой активности генов, транскрипционных сетей и эпигенетических состояний, и эту систему при определённых условиях можно перестроить. При этом речь не идёт об изменении основной последовательности генома или о «создании стволовой клетки с нуля»: факторы перепрограммирования меняют работу существующей клеточной программы.

Следующий критически важный шаг был сделан уже в 2007 году. Группа Яманаки показала, что те же четыре фактора позволяют получать iPS-клетки из взрослых человеческих фибробластов. Независимо в том же году человеческие iPS-клетки получила группа Джеймса Томсона, использовавшая частично другой набор факторов. Таким образом стало ясно, что принцип клеточного перепрограммирования применим не только к мышиным клеткам.

Последствия оказались значительно шире первоначального эксперимента. Из iPS-клеток можно получать нейроны, кардиомиоциты и множество других специализированных типов клеток. Если исходную клетку взять у человека с определённым заболеванием, полученные iPS-клетки сохранят его генетический фон. Их можно дифференцировать в интересующий тип ткани и исследовать патологический процесс в лаборатории. Такой подход используется для моделирования заболеваний, изучения механизмов их развития и проверки потенциальных лекарственных веществ.

Другое направление связано с регенеративной медициной. Возможность получать плюрипотентные клетки без использования эмбриона открыла новые пути к созданию клеточных продуктов для восстановления повреждённых тканей. При этом переход от лабораторного перепрограммирования к терапии требует строгого контроля генетической стабильности, качества клеток, способности к правильной дифференцировке и риска образования опухолей. Один из первоначальных факторов Яманаки, c-Myc, является онкогеном, поэтому последующие исследования разработали множество альтернативных и более безопасных методов перепрограммирования.

В 2012 году Синъя Яманака и Джон Гёрдон разделили Нобелевскую премию по физиологии или медицине за открытие того, что зрелые клетки могут быть перепрограммированы и стать плюрипотентными. Их работы разделяли несколько десятилетий и совершенно разные экспериментальные системы, но вместе они изменили фундаментальное представление о судьбе клетки. Яманака продолжил исследования в Киотском университете и Центре исследования и применения iPS-клеток. Самая глубокая идея его работы сохраняет значение далеко за пределами стволовых клеток: клеточная специализация — это не только история того, каким путём клетка пришла к своему состоянию, но и регуляторное состояние, которое в определённых условиях можно изменить.