Жюль Хоффман

Краткая биография

Жизнь и работа

Жюль Альфонс Хоффман родился 2 августа 1941 года в городе Эхтернах в Люксембурге. Биологию и химию он изучал в Страсбургском университете, где в 1969 году получил докторскую степень по биологии. После стажировки в Марбургском университете в Германии Хоффман продолжил научную карьеру во Франции, главным образом в Национальном центре научных исследований — CNRS — и Страсбургском университете.

В начале его карьеры иммунология была сосредоточена преимущественно на антителах, лимфоцитах и других механизмах приобретённого иммунитета позвоночных. Однако насекомые не обладают такой системой и всё же способны быстро подавлять большинство инфекций. Хоффмана заинтересовал вопрос, какие более древние защитные механизмы позволяют им распознавать вторжение микроорганизмов и реагировать на него.

Этот интерес возник во время работы в лаборатории, изучавшей эндокринную систему кузнечиков. Исследователи пересаживали ткани и органы между насекомыми, не создавая при этом строгих стерильных условий, но тяжёлые оппортунистические инфекции возникали редко. Наблюдение указывало на существование эффективной врождённой защиты. Хоффман начал исследовать физиологию и биохимию этой защиты, а позднее — антимикробные пептиды, которые насекомые синтезируют после заражения.

Для генетического анализа иммунного ответа его группа перешла к работе с дрозофилой. Этот модельный организм позволял исследовать мух с мутациями в конкретных генах и наблюдать, как такие изменения влияют на устойчивость к инфекции. В проекте участвовали специалисты по биохимии, клеточной биологии, молекулярной биологии и генетике, включая Бруно Леметра, Эммануэль Николя, Лидию Мишо и Жан-Марка Райхарта.

Одним из исследованных генов был Toll. До этого он был известен прежде всего благодаря работам Кристианы Нюсляйн-Фольхард и её коллег как регулятор формирования дорсовентральной оси эмбриона дрозофилы. Команда Хоффмана обнаружила, что у взрослых мух этот же сигнальный путь выполняет другую функцию. Мухи с нарушениями в системе Spätzle–Toll–Cactus не могли нормально активировать противогрибковую защиту, в частности синтез антимикробного пептида дрозомицина, и становились особенно уязвимыми к грибковой инфекции. Результаты были опубликованы в журнале Cell в 1996 году.

Работа показала, что молекулярный механизм, ранее связанный с эмбриональным развитием, одновременно управляет врождённым иммунным ответом. У дрозофилы Toll активируется после обработки и связывания белка Spätzle, поэтому устройство этого пути отличается от прямого распознавания некоторых микробных молекул Toll-подобными рецепторами млекопитающих. Тем не менее общая архитектура сигнальной системы и её связь с факторами семейства NF-κB оказались эволюционно консервативными.

Последующие исследования Toll-подобных рецепторов у млекопитающих, включая установление роли TLR4 в реакции на бактериальный липополисахарид, подтвердили существование общих принципов активации врождённого иммунитета у далёких групп животных. Это изменило представления о первой линии защиты организма и повлияло на исследования инфекций, воспалительных и аутоиммунных заболеваний, противоопухолевого иммунитета и вакцинных адъювантов.

Хоффман руководил исследовательскими подразделениями CNRS и Институтом молекулярной и клеточной биологии в Страсбурге, а также занимал руководящие должности во Французской академии наук. В 2011 году он и Брюс Бётлер получили половину Нобелевской премии по физиологии или медицине за открытия, связанные с активацией врождённого иммунитета; вторую половину присудили Ральфу Стайнману за исследования дендритных клеток. Формулировка награды подчёркивала вклад не одного эксперимента, а многолетней работы Хоффмана и его сотрудников над иммунной защитой насекомых.