CAR-T прямо в организме: что показали 15 месяцев наблюдения

CAR-T прямо в организме — идея, которая меняет один из самых сложных этапов клеточной терапии. Обычно у пациента сначала забирают Т-клетки, генетически модифицируют их в лаборатории, размножают, а затем возвращают после подготовительной химиотерапии. В эксперименте с ESO-T01 всё это попытались заменить одной внутривенной инфузией: ген CAR доставляли непосредственно Т-клеткам внутри организма.

Первые результаты у четырёх пациентов с тяжёлой рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой уже сообщались ранее. Все четверо ответили на лечение: у двух была достигнута строгая полная ремиссия, у двух — частичная.

Теперь в Nature Medicine опубликовано продолжение этой истории с наблюдением до 15 месяцев. И именно длительность наблюдения делает картину гораздо интереснее: технология действительно смогла создать работающие CAR-T-клетки внутри человеческого организма, но у большинства пациентов первоначальный эффект оказался недолгим.

CAR-T без забора клеток и лабораторного производства

Множественная миелома — злокачественное заболевание плазматических клеток. Для тяжело предлеченных пациентов существуют CAR-T-препараты, направленные против BCMA — белка, характерного для клеток миеломы.

Обычная CAR-T-терапия технологически сложна. Нужен лейкаферез — забор клеток крови пациента. Затем Т-клетки отправляют на производство, где в них вводят ген химерного антигенного рецептора, выращивают необходимое количество клеток и проверяют продукт. Перед возвращением CAR-T пациент обычно получает лимфодеплетирующую химиотерапию.

ESO-T01 устроен иначе. Это модифицированный лентивирусный вектор, который несёт ген CAR против BCMA и предназначен для доставки его в Т-клетки непосредственно после введения препарата человеку. То есть организм фактически становится местом, где образуются собственные CAR-T-клетки.

Четверо участников получили одну инфузию ESO-T01 без лейкафереза, внешнего производства CAR-T и лимфодеплетирующей химиотерапии.

Это были не пациенты с ранним заболеванием. Медианный возраст составлял 63 года, до включения они получили в среднем четыре линии лечения. У всех имелись крупные плазмоцитомы диаметром более 5 сантиметров и экстрамедуллярное поражение — опухолевые очаги вне костного мозга.

На таком фоне первоначальный результат выглядел особенно заметно: ответ получили все четыре человека.

Первоначальный ответ и три ранних рецидива

Длительное наблюдение изменило восприятие этих первых результатов.

У одной пациентки строгая полная ремиссия сохранилась все 15 месяцев наблюдения. У остальных трёх заболевание вернулось или начало прогрессировать через 3, 3 и 5 месяцев.

Медиана выживаемости без прогрессирования составила всего 4 месяца.

У двух пациентов момент рецидива совпал с исчезновением определяемых CAR-T-клеток из крови. Это указывает на одну из центральных проблем технологии: созданные внутри организма клетки должны не только появиться и атаковать опухоль, но и достаточно долго сохраняться.

История четвёртого пациента показала, что одной персистенции тоже может быть недостаточно. CAR-T-клетки продолжали обнаруживаться в спинномозговой жидкости, однако количество опухолевых клеток там всё равно быстро росло.

Авторы рассматривают несколько возможных объяснений: чрезвычайно высокую опухолевую нагрузку, состояние собственных Т-клеток пациента, подавляющее микроокружение опухоли и изменение экспрессии мишени BCMA. Эти механизмы пока нельзя считать установленными по четырём случаям.

Три пациента после прогрессирования получали дополнительное лечение и впоследствии умерли во время наблюдения — от инфекции, прогрессирования заболевания и внутричерепного кровоизлияния соответственно. Одна пациентка с сохраняющейся полной ремиссией продолжала наблюдаться на отметке 15 месяцев.

Цена превращения Т-клеток внутри организма

Терапия не была лёгкой по побочным эффектам.

У всех четырёх пациентов развился синдром высвобождения цитокинов различной степени тяжести, а также тяжёлая гематологическая токсичность. У одного пациента зарегистрировали лёгкий синдром нейротоксичности, связанный с иммунными эффекторными клетками.

Большинство гематологических нарушений со временем вернулось к исходному уровню или улучшилось. При продолженном наблюдении исследователи не зарегистрировали новых серьёзных нежелательных явлений, которые они связывали бы с ESO-T01.

Особенно внимательно авторы следили за двумя рисками самого подхода: иммунным ответом против вектора и последствиями встраивания лентивирусной ДНК в геном клеток. За доступный период наблюдения токсичности, связанной с иммуногенностью или местами интеграции, выявлено не было. При четырёх пациентах и максимуме 15 месяцев эти данные, конечно, не могут установить долгосрочную безопасность технологии.

Есть и ещё одно принципиальное ограничение: это не новая большая фаза испытаний, а продолжение наблюдения за теми же четырьмя пациентами, о которых сообщалось ранее. Исследование было открытым, без контрольной группы и без формального статистического тестирования. Сам набор участников прекратили после приобретения компании EsoBiotec компанией AstraZeneca.

Поэтому 100-процентный первоначальный ответ здесь нельзя читать как показатель ожидаемой эффективности будущего препарата.

Но эксперимент уже ответил на другой, несколько лет назад почти футуристический вопрос. Генетически модифицированные противоопухолевые Т-клетки действительно можно создать непосредственно внутри организма человека и получить клинический ответ — без извлечения клеток и многонедельного индивидуального производства.

Теперь главный барьер стал виден гораздо яснее. Сделать CAR-T внутри пациента оказалось возможным. Гораздо труднее оказалось добиться, чтобы эти клетки оставались эффективными достаточно долго.