CAR-T-терапия гепатобластомы: полный ответ у ребёнка

CAR-T-терапия гепатобластомы дала в этом случае результат, который редко удаётся увидеть при солидных опухолях. У 3-летнего мальчика с метастатической болезнью, переставшей отвечать на химиотерапию, после двух инфузий модифицированных T-клеток исчезли выявляемые признаки опухоли. Полный ответ сохранялся не менее 12 месяцев.

Но эта история начинается не с CAR-T. У ребёнка была крупная опухоль печени и метастазы в лёгких. Он получил три линии химиотерапии, затем хирурги полностью удалили первичную опухоль печени и два лёгочных метастаза. Несмотря на это, в лёгком появился новый метастаз, а болезнь уже не отвечала на химиотерапию.

Именно на этом этапе ребёнка включили в исследование CARE — первую фазу испытания экспериментальных CAR-T-клеток для детей с солидными опухолями, несущими на поверхности белок глипикан-3, или GPC3.

После первой инфузии метастаз уменьшился. После второй исчез

CAR-T-терапия использует собственные T-лимфоциты пациента. Их генетически изменяют так, чтобы на поверхности появился искусственный рецептор, способный распознавать выбранную мишень на опухолевых клетках.

Здесь такой мишенью был GPC3. Этот белок присутствует на поверхности клеток ряда опухолей, включая многие детские опухоли печени, тогда как его присутствие в нормальных взрослых тканях ограничено. В исследование CARE включают пациентов именно с GPC3-положительными солидными опухолями.

Ребёнку ввели CAR-T-клетки дважды с интервалом восемь недель. После первой инфузии опухоль частично ответила на лечение. После второй на снимках уже не обнаруживалось метастатической болезни.

Через год полный ответ сохранялся без дополнительной противоопухолевой терапии.

Для одного пациента не менее примечательна и переносимость. Обе инфузии проводились амбулаторно. У ребёнка не возникло дозолимитирующей токсичности или синдрома высвобождения цитокинов — системной воспалительной реакции, которая может сопровождать CAR-T-терапию.

Этого, разумеется, недостаточно, чтобы судить о безопасности метода в целом: редкие и тяжёлые осложнения невозможно оценить по одному случаю. Первая фаза CARE как раз предназначена прежде всего для проверки безопасности и подбора дозы.

Зачем CAR-T-клеткам добавили два интерлейкина

Одна из причин, по которой CAR-T-терапия хорошо работает при некоторых опухолях крови, но значительно хуже при солидных опухолях, заключается в среде, куда должны проникнуть лечебные клетки.

Внутри плотной опухоли T-клеткам приходится находить мишень, сохранять активность, размножаться и достаточно долго выживать среди множества подавляющих сигналов. Даже правильно выбранного CAR-рецептора для этого может оказаться недостаточно.

Поэтому использованная здесь конструкция была дополнительно «усилена» двумя сигнальными белками иммунной системы — интерлейкинами IL-15 и IL-21.

Они способны поддерживать размножение, выживание и функциональное состояние T-клеток. В доклинических экспериментах GPC3-CAR-T-клетки, одновременно производившие IL-15 и IL-21, лучше размножались, дольше сохранялись и сильнее подавляли опухоли, чем менее сложные варианты конструкции.

Теперь появился первый клинический пример длительного полного ответа после применения такого двойного цитокинового усиления у ребёнка.

В клетки также встроили дополнительный предохранительный механизм — индуцируемую каспазу-9. Это своеобразный генетический «аварийный выключатель»: при необходимости специально введённый препарат может запустить гибель модифицированных T-клеток. В описанном случае использовать этот механизм не потребовалось.

Один ребёнок не превращает эксперимент в лечение

Сила этой истории одновременно является её главным ограничением: перед нами результат у одного пациента.

Здесь нет контрольной группы и невозможно вычислить вероятность ответа. Нельзя узнать, сколько детей с такой же болезнью ответят подобным образом, насколько часто возникнут серьёзные побочные эффекты и как долго в среднем будет сохраняться ремиссия.

По этому случаю также нельзя отделить вклад IL-15 и IL-21 от действия самого GPC3-направленного CAR. Чтобы понять, действительно ли двойное цитокиновое усиление делает клетки клинически эффективнее, нужны данные других пациентов и сравнительные исследования.

И всё же наблюдение отвечает на более узкий и важный вопрос. Может ли GPC3-направленная CAR-T-терапия с IL-15 и IL-21 вообще вызвать длительный полный ответ у человека с химиорезистентной солидной опухолью?

У этого ребёнка последовательность была именно такой: новая метастатическая опухоль появилась после трёх линий химиотерапии и операции, уменьшилась после первой инфузии CAR-T, исчезла после второй и не обнаруживалась по меньшей мере год.

Пока это не показатель того, как часто метод будет работать. Это первый клинический пример того, что такой ответ у ребёнка с гепатобластомой оказался возможен.