Иммунное старение при волчанке: откуда лишние 10 лет

Иммунное старение при волчанке может проявляться гораздо раньше, чем предполагает паспортный возраст. В новой работе исследователи использовали машинное обучение, чтобы восстановить состав иммунных клеток по активности их генов. У пациентов с системной красной волчанкой обнаружилась картина, характерная для более пожилой иммунной системы.

В доступной предварительной версии работы разница с возрастной нормой составляла примерно десять лет. Эта цифра относится к оценке компьютерной модели, а не к доказанному ускорению старения организма.

Интересно и то, как исследователям удалось получить такую оценку. Они практически восстановили результаты белкового анализа иммунных клеток из данных, в которых сами белки непосредственно не измерялись.

Как увидеть белки, которые никто не измерял

Чтобы определить состояние иммунной системы, недостаточно просто подсчитать количество лейкоцитов. Например, Т-лимфоциты включают множество разновидностей: одни ещё не встречались с соответствующим антигеном, другие уже обладают иммунологической памятью, третьи приобрели выраженные цитотоксические свойства.

Различать эти клетки помогают белки на их поверхности. В лаборатории для этого обычно используют антитела, которые связываются с определёнными белковыми маркерами.

Но существует огромное количество данных, полученных другим методом — секвенированием РНК отдельных клеток. Он показывает, какие гены работают в каждой клетке, однако не измеряет непосредственно количество белков.

Это принципиальное ограничение. Активность гена и количество соответствующего белка связаны, но далеко не всегда совпадают.

Исследователи из Технологического института Джорджии разработали алгоритм scEN, способный предсказывать количество поверхностных белков на основании активности генов.

Для обучения использовали данные клеток костного мозга, в которых одновременно измеряли РНК и поверхностные белки. Алгоритм находил закономерности между двумя типами измерений, а затем применял их к клеткам, для которых были доступны только данные РНК.

В предварительной версии статьи описана проверка на нескольких независимых наборах данных. При переносе модели с клеток костного мозга на клетки периферической крови средняя корреляция предсказанного и измеренного количества белков составила 0,798.

Результат позволил перейти от отдельных белков к более интересному вопросу: можно ли по восстановленным маркерам оценить возраст иммунной системы?

Девятнадцать типов клеток вместо одного показателя

Возраст меняет не только количество иммунных клеток, но и соотношение между их разновидностями.

Например, со временем обычно уменьшается доля наивных Т-лимфоцитов — клеток, которые ещё не встречались со своим антигеном. Одновременно может увеличиваться доля некоторых зрелых цитотоксических клеток и других популяций, связанных с возрастной перестройкой иммунитета.

Используя предсказанные поверхностные белки, авторы выделили 19 типов иммунных клеток. Затем построили ещё одну математическую модель, которая определяла возраст человека по соотношению этих популяций.

Её обучали на данных здоровых людей, сопоставляя клеточный состав крови с календарным возрастом.

В предварительной версии исследования средняя абсолютная ошибка индивидуального прогноза составляла 9,76 года. Это существенная погрешность: модель позволяет изучать общие возрастные закономерности, но не предназначена для точного определения биологического возраста отдельного человека.

После этого исследователи применили модель к уже опубликованным данным пациентов с системной красной волчанкой.

Почему иммунитет при волчанке выглядит старше

Системная красная волчанка — аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует собственные ткани. Оно сопровождается нарушениями регуляции иммунных клеток и может вызывать хроническое воспаление.

В исследованных данных пациентов модель обнаружила характерное смещение клеточного состава.

Среди признаков, связанных с более высоким предсказанным возрастом, были сокращение популяций наивных Т-лимфоцитов, увеличение доли некоторых зрелых цитотоксических клеток, изменения моноцитов и естественных киллеров.

В предварительной версии работы рассчитанный иммунный возраст пациентов с волчанкой был приблизительно на десять лет выше возрастной нормы здоровых людей. Опубликованное описание журнальной статьи подтверждает обнаружение такого возрастного сдвига, но не приводит его точную величину.

Здесь есть принципиальное различие между наблюдением и его интерпретацией.

Исследование не доказывает, что волчанка ускоряет биологическое старение организма ровно на десять лет. Авторы сравнивали состав иммунных клеток в уже существующих наборах данных. Кроме того, белковые маркеры у пациентов были предсказаны алгоритмом, а не непосредственно измерены.

Остаётся также вопрос, какую часть выявленных изменений определяет само заболевание, а какую могут объяснять воспалительная активность, лечение или особенности исследованных групп.

Тем не менее результат показывает, что алгоритм, обученный на нормальных возрастных изменениях иммунной системы, способен обнаруживать сходную перестройку у людей с аутоиммунным заболеванием.

Особенно перспективен здесь сам метод. Огромные массивы уже накопленных данных об активности генов отдельных клеток теперь потенциально можно использовать для восстановления дополнительных характеристик иммунной системы.

А наблюдение при волчанке демонстрирует, почему это может быть полезно: иногда состав иммунных клеток рассказывает о состоянии иммунитета значительно больше, чем календарный возраст человека.