Костный мозг при болезни Альцгеймера работает иначе

Костный мозг при болезни Альцгеймера обычно не первое место, где ищут изменения. Болезнь поражает мозг, поэтому внимание закономерно сосредоточено на нейронах, амилоидных бляшках и иммунных клетках нервной ткани. Новая работа показывает более широкую картину: изменения затрагивают систему, которая производит часть иммунных клеток ещё до того, как они попадут в кровь.

Речь идёт о моноцитах — клетках врождённого иммунитета, которые образуются в костном мозге. Попав в ткани, они способны превращаться в макрофаги — крупные клетки, поглощающие повреждённый материал и участвующие в регуляции воспаления.

Предыдущие эксперименты на мышиных моделях болезни Альцгеймера показали, что такие пришедшие из крови макрофаги могут помогать мозгу справляться с патологическими изменениями. Но возникал вопрос: если эти клетки полезны, почему организм сам не направляет их в больной мозг в достаточном количестве?

Ответ исследователи стали искать не в мозге, а там, где эти клетки появляются.

Сбой начинается ещё до выхода клеток в кровь

Авторы изучали кроветворение у мышей 5×FAD — широко используемой генетической модели амилоидной патологии при болезни Альцгеймера. Они обнаружили изменения уже на уровне стволовых и клеток-предшественников костного мозга.

В норме кроветворные стволовые клетки поддерживают запас клеток, из которых постоянно образуются разные клетки крови. У 5×FAD-мышей этот процесс был нарушен: изменялось образование клеток миелоидного ряда, к которому относятся и моноциты.

Исследователи связали этот сдвиг с чрезмерной активностью сигнального пути интерферона I типа. Интерфероны — молекулы иммунной сигнализации, особенно известные своей ролью в противовирусной защите. Но длительная или неуместная активация тех же сигналов способна менять работу иммунной системы.

В костном мозге 5×FAD-мышей такой интерфероновый сигнал сопровождался нарушением созревания моноцитов. В результате менялись клетки, которые должны были выйти в кровь и затем при необходимости попасть в мозг.

Это важно для интерпретации работы: авторы обнаружили не просто ещё один воспалительный маркер при нейродегенерации, а нарушение самого процесса производства определённой части иммунных клеток.

Что произошло, когда сигнал заблокировали

Ключевой эксперимент позволял проверить, является ли интерфероновый путь частью причинной цепочки в этой модели.

Исследователи блокировали сигнал интерферона I типа нейтрализующими антителами. В другом эксперименте 5×FAD-мышам пересаживали костный мозг от животных, клетки которых не имели рецептора IFNAR1 и поэтому не могли нормально отвечать на этот сигнал.

В обоих случаях картина менялась. Миелопоэз — образование клеток миелоидного ряда — восстанавливался, характеристики моноцитов приближались к нормальным, а больше происходящих из моноцитов макрофагов попадало в мозг. Одновременно у животных уменьшались патологические проявления заболевания.

Таким образом, в мышиной модели удалось не только увидеть связь между болезнью и изменённым кроветворением, но и вмешаться в предполагаемый механизм: отключение интерферонового сигнала в периферической иммунной системе изменяло последующие события в мозге.

А что у людей?

Авторы исследовали и образцы пациентов с болезнью Альцгеймера. У людей они обнаружили сходные изменения в циркулирующих моноцитах, что делает наблюдение на мышах биологически более интересным.

Но здесь проходит принципиальная граница результатов. Эксперименты, в которых блокирование интерферонового сигнала улучшало патологическую картину, проводились на мышах. Работа не показывает, что блокада интерферона лечит болезнь Альцгеймера у людей, и не проверяет такую терапию в клиническом исследовании.

Кроме того, 5×FAD — модель, в которой быстро развивается выраженная амилоидная патология из-за генетических изменений. Она воспроизводит лишь часть сложной биологии наиболее распространённой, спорадической формы болезни Альцгеймера у человека.

Зато исследование меняет масштаб, в котором можно рассматривать заболевание. При болезни Альцгеймера изменения иммунной системы могут происходить не только внутри мозга и не только на его границах. Они обнаруживаются уже в костном мозге — на этапе рождения клеток, которые позже должны прийти мозгу на помощь.

В этой картине мозг и костный мозг оказываются частями одной патологической цепочки.