Helicobacter pylori меняет клетки желудка через воспаление

Helicobacter pylori меняет клетки желудка не только повреждая слизистую и поддерживая воспаление. В опытах на мышах бактерия запускала многоступенчатую передачу сигналов между эпителием, иммунными клетками и фибробластами, после чего клетки слизистой переходили в регенеративное состояние, по активности генов напоминающее ткань раннего развития.

Helicobacter pylori способна годами жить в желудке человека. Инфекция связана с хроническим гастритом, изменениями слизистой и повышенным риском рака желудка. Однако между присутствием бактерии и перестройкой ткани лежит множество промежуточных событий. Авторы новой работы попытались проследить эту цепочку почти по звеньям.

Оказалось, что бактерия не просто заставляет привычные стволовые клетки делиться быстрее. Она меняет сам режим, в котором работает ткань.

Не просто больше стволовых клеток

Исследователи заражали мышей штаммом H. pylori PMSS1 и анализировали слизистую желудка через две недели или два месяца. В основных экспериментах с двухмесячной инфекцией уже развивались воспаление и ранние патологические изменения слизистой. В отдельных сравнениях использовали обычно по 3–5 животных, а часть транскриптомных анализов выполнялась на меньшем числе образцов.

При инфекции железы желудка увеличивались, а делящиеся клетки появлялись далеко за пределами участка, где они обычно сосредоточены. Можно было предположить, что H. pylori просто расширяет популяцию обычных стволовых клеток, связанных с белком Lgr5.

Но анализ активности генов показал другую картину. Программа Lgr5-положительных стволовых клеток не усиливалась. Вместо неё включался набор генов, характерный для интенсивно восстанавливающейся ткани, а в клеточных ядрах становилось больше активного белка YAP — одного из ключевых регуляторов регенерации.

Авторы называют это «фетоподобным» регенеративным состоянием. Речь не о том, что взрослые клетки буквально превращаются в клетки плода. Они начинают использовать программу активности генов, напоминающую ту, которая характерна для развивающейся или активно восстанавливающейся ткани.

Одновременно в заражённом эпителии ослабевала сигнальная система BMP. В норме BMP помогает клеткам слизистой созревать и ограничивает их способность реагировать на воспалительные сигналы. Когда исследователи генетически выключили рецептор BMP в эпителиальных клетках мышей даже без инфекции, они получили похожую гиперплазию и похожую регенеративную программу.

Но здесь возник важный поворот. В изолированных органоидах желудка одного выключения BMP оказалось недостаточно, чтобы активировать YAP. Значит, для перестройки эпителия требовались другие клетки окружающей ткани.

Сигнальная эстафета между клетками

Дальнейшие эксперименты восстановили эту эстафету.

При активной системе BMP эпителиальные клетки слабее реагировали на бактериальные молекулы через воспалительный путь NF-κB. Когда защита BMP ослабевала, эпителий начинал активнее выделять химические сигналы, привлекающие иммунные клетки.

В слизистую приходили нейтрофилы и клетки моноцитарно-макрофагального ряда. Именно среди них находилась значительная часть клеток, производящих воспалительный белок IL-1β.

Однако IL-1β не включал YAP напрямую в эпителиальных органоидах. Его основной мишенью оказалось окружение эпителия — стромальные клетки, прежде всего фибробласты.

Фибробласты несут рецептор IL1R1. Получив сигнал IL-1β, они усиливали работу фермента COX2 и системы синтеза простагландина E2. А уже простагландин E2 действовал на соседний эпителий через рецептор EP4 и активировал YAP.

Эту последовательность удалось воспроизвести в трёхмерных культурах, где вместе выращивали эпителиальные и стромальные клетки желудка. IL-1β увеличивал число COX2-положительных фибробластов и активировал YAP в эпителии. Когда исследователи блокировали рецептор простагландина EP4, активация YAP заметно уменьшалась.

Получается цепочка: ослабление BMP → воспалительный ответ эпителия → приток иммунных клеток → IL-1β → фибробласты → COX2 и простагландин E2 → YAP → регенеративная перестройка эпителия.

Что произошло, когда одно звено выключили

Самый показательный эксперимент авторы провели на мышах, у которых рецептор IL-1 был удалён именно из стромальных клеток.

После двух месяцев инфекции H. pylori таких мышей бактерии колонизировали даже плотнее, чем контрольных животных. То есть уменьшение повреждения нельзя было объяснить тем, что инфекции стало меньше.

Тем не менее гиперплазия слизистой у этих мышей была слабее. Делящихся эпителиальных клеток становилось меньше, YAP почти не активировался так, как у обычных заражённых животных, а регенеративная программа генов была подавлена.

Это важная деталь: IL-1-сигнал в строме оказался не просто признаком воспаления, сопровождающим перестройку ткани. Экспериментальное выключение этого звена нарушало саму цепочку.

Работа при этом не показывает, что описанный механизм сам по себе вызывает рак желудка у человека. Основные причинные эксперименты выполнены на мышах и мышиных клеточных моделях, причём размеры отдельных экспериментальных групп были небольшими. Авторы дополнительно анализировали опубликованные данные отдельных клеток человеческого желудка: они подтверждают, что человеческие фибробласты несут IL1R1 и компоненты системы синтеза простагландина E2, а IL-1β преимущественно связан с миелоидными иммунными клетками.

Но это ещё не прямое подтверждение всей цепочки у пациентов.

Работа также не означает, что блокирование IL-1, COX2 или простагландина E2 уже можно рассматривать как способ предотвращения рака желудка. Более того, у мышей отключение IL-1-сигнала сопровождалось более высокой бактериальной нагрузкой, что показывает двойственную роль этой реакции: она участвует и в защите от инфекции, и в перестройке ткани.

Главный вывод здесь шире. Хроническая инфекция может менять орган не только через непосредственное повреждение клеток. Она способна перенастраивать целую сеть взаимодействий между эпителием, иммунной системой и окружающей стромой — и тем самым переводить взрослую ткань в необычный режим постоянного восстановления.