Иммунотерапия при раке ободочной кишки: 86% без рецидива

Иммунотерапия при раке ободочной кишки дала заметный результат в ситуации, когда видимую опухоль уже удалили хирургически. В рандомизированном исследовании III фазы у пациентов с особым молекулярным типом опухоли добавление атезолизумаба к стандартной химиотерапии повысило трёхлетнюю долю пациентов без рецидива или смерти с 76,2% до 86,3%.

Разница составляет 10,1 процентного пункта. Иными словами, спустя три года примерно на десять человек из каждых ста больше оставались без события, которое учитывал главный показатель исследования.

В испытании ATOMIC участвовали 712 пациентов с раком ободочной кишки III стадии после полного хирургического удаления опухоли. Но отбирали не всех подряд: опухоли должны были иметь дефицит системы исправления ошибок ДНК — dMMR.

Именно эта особенность делает результат особенно интересным.

Когда генетическая нестабильность становится уязвимостью

При каждом делении клетки ДНК копируется, и в процессе возникают ошибки. Система mismatch repair распознаёт и исправляет часть таких несоответствий. В dMMR-опухолях этот механизм работает плохо.

В результате в раковых клетках накапливается большое количество мутаций. Они создают изменённые белки, которые иммунной системе легче распознавать как чужие. Но опухоль одновременно использует защитные механизмы, чтобы тормозить атаку Т-клеток.

Один из них связан с иммунной контрольной точкой PD-1/PD-L1. Атезолизумаб блокирует PD-L1 и тем самым снимает часть этого иммунного «тормоза».

Такой подход уже хорошо известен при метастатическом dMMR/MSI-H колоректальном раке. В ATOMIC проверяли другой вопрос: поможет ли иммунотерапия гораздо раньше, после операции, когда видимой опухоли уже нет, но в организме могут оставаться микроскопические раковые клетки, способные позднее вызвать рецидив.

355 пациентов получили стандартный режим mFOLFOX6 — фторурацил, лейковорин и оксалиплатин — вместе с атезолизумабом в течение первых шести месяцев. Затем атезолизумаб продолжали ещё шесть месяцев.

357 пациентов контрольной группы получали только mFOLFOX6 в течение шести месяцев.

Более половины участников — 53,9% — имели опухоли высокого риска по характеристикам T4, N2 или обеим сразу.

Разница стала видна через три года

После медианного наблюдения 40,9 месяца было зарегистрировано 46 событий — рецидивов или смертей — в группе атезолизумаба и 81 в группе одной химиотерапии.

Трёхлетняя выживаемость без признаков заболевания составила 86,3% против 76,2%.

Отношение рисков рецидива или смерти было 0,50. Это означает примерно вдвое меньшую мгновенную вероятность такого события в течение периода наблюдения, но не следует путать эту относительную величину с абсолютной разницей: абсолютный выигрыш к трём годам составлял около десяти процентных пунктов.

Результат сохранялся и при анализе пациентов, у которых dMMR-статус опухоли был подтверждён централизованно.

При этом говорить об увеличении общей продолжительности жизни пока рано. При медианном наблюдении 45,8 месяца умерли 31 человек в группе атезолизумаба и 33 в контрольной группе. Расчётная пятилетняя общая выживаемость составляла 89,7% и 87,9% соответственно; статистически значимой разницы не было.

Это важное различие: исследование уже убедительно показало снижение риска рецидива или смерти как комбинированного показателя, но пока не показало, что добавление атезолизумаба продлевает жизнь.

За дополнительный эффект пришлось заплатить токсичностью

Лечение с иммунотерапией было интенсивнее и длилось дольше. Нежелательные явления 3–4 степени зарегистрировали у 84,1% пациентов с атезолизумабом против 71,9% при одной химиотерапии.

Тяжёлая утомляемость встречалась у 10,1% против 3,3%, а выраженное снижение количества нейтрофилов — у 43,6% против 35,9%. Некоторые потенциально иммунные осложнения, включая гипотиреоз, гипергликемию, колит и кожную сыпь, также встречались чаще при добавлении атезолизумаба.

В группе комбинированного лечения произошло шесть смертей, классифицированных как нежелательные явления 5 степени, против двух в контрольной группе. Две смерти в группе атезолизумаба — от сепсиса и внезапная смерть — исследователи сочли связанными с лечением.

Поэтому результат ATOMIC нельзя свести к фразе «добавили иммунопрепарат и стало лучше». Выигрыш в контроле болезни был существенным, но достигался ценой дополнительной токсичности и года терапии вместо шести месяцев химиотерапии.

Самая важная деталь этой работы находится ещё раньше — в анализе самой опухоли. Операция у всех пациентов решала одну задачу: убрать видимый рак. А тест на dMMR позволял понять, какая из удалённых опухолей оставила после себя потенциальную уязвимость для иммунной терапии.

В этой группе молекулярная характеристика опухоли оказалась не просто описанием рака. Она помогла выбрать дополнительное лечение, после которого через три года без рецидива или смерти оставалось 86,3% пациентов вместо 76,2%.