Кишечные бактерии и вирусные инфекции: роль триптофана

Кишечные бактерии и вирусные инфекции могут быть связаны через молекулу, которую микробы получают из обычной аминокислоты — триптофана. В новой работе авторы проследили целую цепочку: определённые бактерии кишечника перерабатывают триптофан, образуют индол-3-молочную кислоту, а та меняет состояние клеток так, что двум очень разным вирусам становится труднее размножаться. История началась с 24 детёнышей макак-резусов.

Животным еженедельно вводили через рот SHIV — гибридный вирус, используемый как модель ВИЧ. Одни заражались после нескольких контактов, другим требовалось до 30 заражающих доз. В образцах кала, взятых ещё до начала заражений, с более поздним инфицированием были связаны Lactobacillus gasseri и бактерии семейства Lachnospiraceae.

Само по себе такое совпадение ещё ничего не доказывает: бактерии могли быть просто маркерами другого защитного фактора. Поэтому исследователи перешли от статистической связи к экспериментам на клетках.

От бактерии к молекуле

Человеческие штаммы нескольких найденных бактерий подавляли размножение ВИЧ в лабораторной клеточной модели, а Clostridium immunis — также в первичных CD4+ T-клетках из ткани миндалин. Активность сохранялась в культуральной жидкости: значит, важен был не физический контакт бактерии с вирусом, а выделяемое ею вещество.

Ключом оказался бактериальный фермент ArAT — ароматическая аминокислотная аминотрансфераза. Когда у C. immunis выключили ген araT, способность подавлять ВИЧ резко снизилась. Похожий результат получили и с Lactobacillus reuteri: обычный штамм тормозил инфекцию, а вариант без ArAT почти потерял эту активность.

Метаболомный анализ дал следующий шаг. Среди 214 аннотированных метаболитов только один — индол-3-молочная кислота, или ILA, — был значительно обогащён у обычной C. immunis и отсутствовал у мутанта без ArAT. Добавленная отдельно ILA тоже подавляла ВИЧ, тогда как другой родственный продукт распада триптофана такого эффекта не давал.

ILA активирует арил-гидрокарбоновый рецептор AhR — внутриклеточный регулятор, который меняет работу множества генов. Обработка клеток C. immunis снижала экспрессию Cdk1, причём этот эффект зависел от ArAT. Авторы связывают это с уменьшением доступности нуклеотидов — строительных блоков, необходимых вирусу для синтеза ДНК и размножения.

Важно, что речь идёт о клеточных экспериментах: этот механизм ещё не показан как способ защиты организма в целом.

Не только ВИЧ

Чтобы проверить, ограничен ли эффект одним вирусом, авторы использовали цитомегаловирус — ДНК-содержащий герпесвирус, биологически очень далёкий от ВИЧ. C. immunis подавляла его размножение в культуре клеток, а удаление ArAT заметно ослабляло эффект. Затем исследователи обратились к четырём человеческим когортам.

У кенийских детей, подвергшихся перинатальному контакту с ВИЧ, но не заразившихся им (n=16), бактерии Lachnospiraceae были более представлены, чем у заразившихся детей (n=28); для сравнения использовали также 91 ребёнка без такого контакта. В отдельной взрослой когорте сравнивали 9 мужчин до сероконверсии ВИЧ и 20 участников той же группы риска, которые не заразились. Перед заражением у будущих ВИЧ-положительных участников было меньше копий araT, но различие не достигло обычного порога статистической значимости (P=0,0768).

Это важная оговорка: здесь результат скорее поддерживает гипотезу, чем подтверждает её самостоятельно. Более чёткая связь появилась у 72 детей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. У 13 детей, у которых возникла цитомегаловирусная виремия, количество araT в кишечном микробиоме после трансплантации снижалось по сравнению с 59 детьми без виремии; через два-три месяца различие уменьшалось.

В когорте после бытового контакта с SARS-CoV-2 авторы не нашли различий araT между теми, кто заразился, и теми, кто не заразился. Но среди 233 инфицированных людей — 67 без симптомов и 166 с симптомами — araT было больше у бессимптомных. Все симптоматические случаи в этой группе были лёгкими, поэтому работа ничего не говорит о защите от тяжёлого COVID-19.

Что это значит — и чего пока не значит

Сильная сторона работы в том, что она соединяет несколько уровней доказательств: наблюдение у приматов, ассоциации у людей, эксперименты с человеческими клетками, генетическое выключение бактериального фермента и идентификацию конкретного метаболита.

Это гораздо больше, чем очередная корреляция между «составом микробиома» и болезнью. Но главный переход — от лабораторной системы к живому организму — пока не сделан. Авторы прямо отмечают, что не показали противовирусный эффект C. immunis или ILA in vivo.

В человеческих когортах измеряли в основном наличие гена araT в кале, а не сам уровень ILA в нужной ткани. К тому же один и тот же путь AhR может работать по-разному в зависимости от вируса, типа клетки и конкретного метаболита. Есть и ещё одна практическая оговорка: несколько авторов указаны как изобретатели в патентной заявке Duke University на использование бактерий с ArAT и их метаболитов при вирусных инфекциях.

Поэтому работа пока не означает, что пробиотик или добавка с метаболитом триптофана может предотвращать вирусные инфекции. Она показывает другое: у некоторых кишечных бактерий есть конкретный биохимический путь, способный менять восприимчивость клеток к вирусам. Если этот механизм подтвердится в животных моделях и затем у людей, микробиом может оказаться не просто спутником вирусной инфекции, а одной из точек, на которые можно целенаправленно воздействовать.