Механизм раковой кахексии: как железо меняет жировую ткань

Механизм раковой кахексии оказался связан с неожиданной ролью железа в жировой ткани. В экспериментах на мышах с раком поджелудочной железы железозависимый фермент запускал цепочку событий, из-за которой белый жир начинал активнее расходовать энергию. Когда этот фермент выключали, животные теряли меньше жира и мышц и жили дольше.

Кахексия — это тяжёлое истощение, которое встречается при многих онкологических заболеваниях. Человек теряет вес, жировую и мышечную ткань, причём дополнительное питание само по себе часто не способно остановить процесс.

При раке поджелудочной железы потеря жировой ткани нередко начинается раньше выраженного уменьшения мышечной массы. Поэтому авторы новой работы в Nature Cancer решили искать события, которые происходят в жировых клетках в самом начале этого процесса.

И обнаружили необычную цепочку: симпатическая нервная система → железо → фермент MSRA → белок PKA → усиленное расходование энергии.

Когда жир перестаёт быть просто запасом энергии

Белая жировая ткань в норме служит прежде всего энергетическим резервом. Но при определённых сигналах её клетки могут приобретать свойства бурой жировой ткани: увеличивать число митохондрий и активнее превращать энергию питательных веществ в тепло.

Этот процесс называют «побурением» белого жира.

В обычных условиях такая перестройка полезна, например при воздействии холода. Но при кахексии продолжительное увеличение энергетических затрат становится проблемой: организм, который и без того теряет массу, начинает дополнительно расходовать собственные энергетические запасы.

Авторы изучали генетически модифицированных мышей, у которых развивается протоковая аденокарцинома поджелудочной железы. У животных с опухолью белая жировая ткань приобретала признаки побурения: жировые капли уменьшались, увеличивалась активность митохондрий и появлялись белки, связанные с термогенезом.

Похожие признаки обнаружили и в образцах висцеральной жировой ткани людей с раком поджелудочной железы и кахексией. Например, жировые клетки у них были меньше, содержали больше митохондрий и демонстрировали повышение уровня MSRA. Для одного из морфологических сравнений авторы анализировали ткани 14 пациентов с кахексией и шести людей без опухоли.

Но человеческие образцы здесь показывают ассоциацию. Основные причинные эксперименты проводились на клетках и мышах.

Железо активирует молекулярный переключатель

Следующей подсказкой стало железо.

Во время активации термогенеза жировым клеткам требуется больше митохондрий, а значит, больше железосодержащих белков. Исследователи обнаружили увеличение поступления железа в белую жировую ткань животных с опухолями.

Железо оказалось способно напрямую связываться с ферментом метионинсульфоксидредуктазой A, или MSRA.

Обычно MSRA восстанавливает окисленные остатки аминокислоты метионина в белках. Авторы показали, что железо связывает две молекулы MSRA друг с другом, стабилизирует их и повышает активность фермента.

Одной из важных мишеней MSRA оказалась каталитическая субъединица протеинкиназы A — PKA. Этот белок участвует в передаче сигнала, который заставляет жировую клетку расщеплять жир и включать термогенез.

Окисление определённого остатка метионина в PKA снижало способность белка связывать АТФ и работать как фермент. MSRA возвращала этот метионин в восстановленное состояние и тем самым поддерживала активность PKA.

Получалась своеобразная молекулярная эстафета. Адренергический сигнал усиливает поступление железа, железо активирует MSRA, MSRA поддерживает PKA в активном состоянии, а PKA способствует побурению и расходованию запасов жира.

Что произошло, когда MSRA выключили

Решающий эксперимент состоял в том, чтобы разорвать эту цепочку.

Исследователи создали мышей с раком поджелудочной железы, у которых отсутствовал ген MsrA. Опухоли у них продолжали развиваться, но истощение организма происходило иначе.

Жировая ткань сохранялась лучше, жировые клетки меньше уменьшались в размерах, ослабевали признаки термогенеза и снижались повышенные энергетические затраты. Сохранялась не только жировая, но и мышечная масса.

Особенно показательно, что эффект не объяснялся уменьшением самой опухоли. Удаление MsrA заметно не меняло первичную опухолевую нагрузку или частоту метастазирования в использованных моделях.

Изменилась именно реакция организма на опухоль.

В модели спонтанного рака поджелудочной железы выживаемость сравнивали у 35 мышей с обычным MsrA и 21 животного без этого гена. Отсутствие MsrA статистически значимо увеличивало продолжительность жизни. Такой же эффект получили в отдельной модели, где опухолевые клетки пересаживали непосредственно в поджелудочную железу.

Авторы пошли ещё дальше. Они вернули нормальный MSRA именно в жировую ткань животных, лишённых этого фермента. Защитный эффект исчез: снова усиливались потеря веса и атрофия жировых клеток, а преимущество в выживаемости пропадало. Мутантная форма MSRA, неспособная нормально связывать железо, такого эффекта не давала.

Этот эксперимент особенно важен, потому что связывает кахексию не просто с присутствием MSRA где-то в организме, а с его железозависимой работой в жировой ткани.

Работа не означает, что людям с раковой кахексией нужно ограничивать железо, и не показывает, что ингибирование MSRA уже является лечением. Причинные данные получены преимущественно на мышах, а человеческая часть исследования основана на сравнении относительно небольших наборов тканей. Кроме того, тот же путь участвует в нормальной терморегуляции при холоде, поэтому его фармакологическое подавление потенциально может иметь нежелательные эффекты.

Но исследование меняет представление о том, где можно искать начало системного истощения. При раке поджелудочной железы потеря мышц оказалась тесно связана с более ранней перестройкой жировой ткани, а одним из молекулярных переключателей этого процесса стала способность железа активировать MSRA.

В данном случае железо не просто обслуживает обмен веществ. В опухоленосном организме оно становится частью сигнальной цепочки, которая заставляет энергетический запас превращаться в источник дополнительных энергетических потерь.