Скорость накопления мутаций и риск рака могут быть связаны

Скорость накопления мутаций и риск рака могут быть связаны гораздо теснее, чем следует из простого подсчёта «опасных» генетических изменений. Анализ нормальных тканей показал неожиданно большой разброс между людьми: после учёта возраста мутационная нагрузка в некоторых случаях различалась примерно в восемь раз. Возможно, одни люди просто быстрее других накапливают соматические мутации.

Соматическими называют мутации, которые возникают в клетках тела в течение жизни и не обязательно передаются потомству. Они постоянно появляются при делении клеток, под действием внешних факторов и из-за несовершенства систем копирования и восстановления ДНК. Большинство таких изменений безвредны, но чем их больше, тем больше возможностей для появления комбинаций, способствующих развитию опухоли.

Работа Sophie Pénisson и коллег в Cancer Research предлагает посмотреть на эту проблему не только со стороны опухоли, но и со стороны нормальных клеток человека.

Восемь раз — ещё в нормальной ткани

Авторы объединили опубликованные данные полногеномного и полноэкзомного секвенирования нормальных и опухолевых тканей человека. В анализ вошли данные по мочевому пузырю, толстой кишке, пищеводу, печени, лёгким, предстательной железе и желудку. Для пяти органов удалось провести систематическое прямое сопоставление мутационной нагрузки нормальных и раковых клеток.

Результат ожидаем лишь на первый взгляд: опухолевые клетки действительно содержали значительно больше мутаций. В среднем их мутационная нагрузка была примерно в четыре раза выше, чем у соответствующих нормальных клеток.

Гораздо менее очевидным оказался разброс внутри самой «нормы».

Даже после поправки на возраст количество соматических мутаций в нормальных тканях сильно различалось между людьми. Максимальные различия достигали примерно восьми раз. Некоторые образцы нормальных тканей находились по мутационной нагрузке в диапазоне, который уже встречался среди опухолевых образцов.

Ещё одна деталь оказалась особенно важной для дальнейшей интерпретации: нормальные ткани людей с раком в среднем тоже несли больше мутаций, чем нормальные ткани людей без рака.

Возникает вопрос: почему повышенная мутационная нагрузка обнаруживается не только в опухоли?

Три объяснения одного наблюдения

Авторы рассмотрели три возможных сценария.

Согласно классическому объяснению, после появления мутаций, запускающих опухолевый рост, клетки начинают делиться и эволюционировать иначе, поэтому постепенно приобретают дополнительные изменения.

Второй сценарий предполагает редкие катастрофические события, способные за короткое время резко изменить геном клетки и создать большое количество повреждений.

Третье объяснение авторы называют «гипотезой хвоста» — tail hypothesis. Оно исходит из того, что исходная скорость накопления мутаций различается между людьми. Большинство находится около среднего значения, но существует «хвост» распределения: люди, клетки которых по тем или иным причинам накапливают мутации быстрее.

Если рак обычно требует последовательного появления нескольких подходящих изменений, человеку с более высокой базовой скоростью мутагенеза статистически легче достичь такой комбинации раньше.

Авторы проверяли, насколько эти три сценария согласуются с наблюдаемыми распределениями мутационной нагрузки. Разные модели могли объяснить отдельные особенности опухолевых данных, но именно гипотеза хвоста естественнее всего объясняла ещё одно наблюдение: повышенную мутационную нагрузку в нормальных тканях людей с раком по сравнению с людьми без рака.

Это делает гипотезу привлекательной, но не превращает её в доказанный механизм.

Работа не отслеживала одних и тех же здоровых людей в течение десятилетий, измеряя скорость появления новых мутаций до возникновения опухоли. Исследователи анализировали уже существующую мутационную нагрузку в больших опубликованных наборах данных. Поэтому индивидуальные различия в скорости накопления мутаций здесь выводятся из наблюдаемой картины, а не измеряются непосредственно.

Кроме того, сама мутационная нагрузка не равна риску рака. Значение имеют тип мутаций, затронутые гены, ткань, клональное распространение изменённых клеток и многие другие факторы.

От списка мутаций — к скорости их появления

Если предложенная модель подтвердится в независимых и особенно в проспективных исследованиях, она может изменить подход к индивидуальному риску.

Сегодня молекулярная онкология во многом спрашивает, какие именно изменения присутствуют в клетках. Новая работа добавляет другой возможный параметр: с какой скоростью нормальная ткань конкретного человека вообще накапливает соматические мутации.

Теоретически такой показатель мог бы дополнить существующие факторы риска и помочь выделять людей, которым требуется более пристальное наблюдение или профилактика. Но клинического теста, позволяющего по «скорости мутаций» надёжно предсказывать рак у здорового человека, эта работа не создаёт.

Её главный результат фундаментальнее. Два человека одного возраста могут подойти к одной и той же точке жизни с очень разным количеством приобретённых изменений в клетках.

Если эта разница действительно отражает устойчивую индивидуальную скорость мутагенеза, вопрос о происхождении рака расширяется: важно не только то, какие мутации возникли, но и сколько возможностей для их появления клетки успевают создать с течением времени.