Витамин D при раке толстой кишки изменил иммунную среду

Витамин D при раке толстой кишки может влиять не только на сами опухолевые клетки. В небольшом рандомизированном исследовании короткий курс высоких доз витамина D изменил состав и расположение иммунных клеток непосредственно внутри человеческих опухолей.

Особенно необычен масштаб времени. Медианная продолжительность приёма витамина D перед операцией составляла всего восемь дней.

Исследование включало пациентов с операбельным раком толстой кишки I–III стадий. Их случайным образом распределяли в группу витамина D3 или плацебо. Первые семь дней участники экспериментальной группы получали 50 000 международных единиц витамина D3 в сутки, затем по 10 000 единиц в день до операции.

Это очень высокие дозы, использовавшиеся в рамках контролируемого клинического исследования, а не обычная схема приёма витамина D.

Всего были рандомизированы 42 человека. Для основного анализа опухолевой ткани исследователи получили достаточный материал у 24 пациентов: 11 из группы витамина D и 13 из группы плацебо. До начала лечения и во время операции у них брали образцы опухоли, а затем буквально картировали клетки внутри ткани.

Что изменилось внутри опухоли

Сначала исследователи убедились, что витамин действительно попал в организм. До начала эксперимента у большинства участников уровень 25-гидроксивитамина D в крови был ниже 30 нг/мл. После лечения медианный уровень в группе витамина D достиг 59,6 нг/мл, тогда как в группе плацебо составлял 17,8 нг/мл.

Но главный результат обнаружился не в крови.

В опухолях после приёма витамина D увеличилась плотность цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов — иммунных клеток, способных распознавать и уничтожать изменённые клетки. Особенно заметно выросла популяция CD8+ Т-клеток памяти. Одновременно уменьшилось число регуляторных Т-клеток, которые могут подавлять активность других компонентов иммунной системы.

Для CD8+ Т-клеток различие между группами было особенно выраженным: их плотность увеличилась у 75% пациентов с парными образцами, получавших витамин D, и только у 30% пациентов в группе плацебо.

Изменилось и расположение клеток.

Обычно для иммунной реакции имеет значение не только количество Т-лимфоцитов, но и то, смогут ли они физически приблизиться к опухоли. Пространственный анализ показал, что после витамина D цитотоксические Т-клетки распределялись по опухоли более равномерно, включая её центральные участки. В непосредственном окружении опухолевых клеток также оказалось больше CD8+ Т-клеток и CD8+ Т-клеток памяти.

Иными словами, менялся не просто клеточный состав ткани. Перестраивалась сама «география» иммунной системы внутри опухоли.

Почему витамин D вообще способен на это влиять

Витамин D действует через рецептор VDR. После связывания с активной формой витамина этот рецептор регулирует работу множества генов. VDR обнаруживается не только в опухолевых клетках, но также в иммунных клетках и клетках соединительной ткани вокруг опухоли.

Авторы дополнительно исследовали пространственную активность генов и обнаружили признаки изменения VDR-зависимой регуляции. Некоторые результаты указывали также на изменение сигналов, связанных с привлечением Т-клеток в ткань. Но точная цепочка событий, которая приводит к перестройке иммунного окружения опухоли, этой работой не установлена.

Неожиданным оказался и сам VDR: после лечения его количество в тканях в среднем уменьшилось, а реакция разных опухолей сильно различалась. Это ещё раз показывает, что воздействие витамина D на опухоль нельзя свести к простой схеме «больше витамина — больше рецептора — сильнее эффект».

Главное ограничение исследования находится в самом его дизайне. Работа изучала биологические изменения в опухоли перед операцией, а не эффективность лечения. Она не проверяла, уменьшает ли витамин D размер опухоли, предотвращает ли рецидив или увеличивает ли продолжительность жизни.

Это различие особенно существенно потому, что в более крупном исследовании III фазы SOLARIS высокие дозы витамина D у пациентов с метастатическим колоректальным раком не дали статистически значимого улучшения выживаемости без прогрессирования в общей исследуемой группе.

Кроме того, нынешнее исследование было небольшим: из 42 рандомизированных пациентов полноценный набор ткани для ключевого анализа удалось получить только у 24, а отдельные иммунологические анализы включали ещё меньше образцов. Различалась и продолжительность времени между приёмом витамина D и операцией.

Поэтому здесь наиболее интересен не вопрос, можно ли лечить рак витамином D. Эта работа отвечает на другой вопрос: способен ли витамин D достаточно быстро изменить иммунную организацию уже существующей человеческой опухоли.

По данным этого эксперимента — способен. За короткий период изменились и типы присутствующих Т-клеток, и их положение относительно опухолевых клеток. Теперь биологический эффект витамина D внутри опухоли можно обсуждать не только по результатам экспериментов на клетках и животных, но и по пространственной карте иммунных клеток в опухолях пациентов.