Антиоксиданты в опухоли могут выключать T-клетки

Антиоксиданты в опухоли могут работать совсем не так, как подсказывает привычная логика. Вместо защиты организма от «вредных» активных форм кислорода они способны лишать иммунные клетки молекулярного сигнала, без которого те хуже распознают и атакуют рак.

Этот парадокс обнаружили Alexander J. Wesolowski и его коллеги, изучая среду непосредственно внутри опухолей. В центре работы оказался пероксиредоксин-1, или PRDX1, — фермент-антиоксидант, который опухолевые клетки могут выделять во внеклеточное пространство.

Обычно активные формы кислорода связывают с повреждением ДНК, окислительным стрессом и развитием заболеваний. Но в малых количествах эти химически активные молекулы выполняют ещё одну работу: участвуют в передаче сигналов внутри клеток. И для T-лимфоцитов этот эффект оказался принципиально важным.

Когда окислители нужны иммунной клетке

T-клетка активируется не одним переключателем. После распознавания мишени запускается цепочка биохимических реакций, в которой одни ферменты усиливают сигнал, а другие его тормозят.

Среди этих «тормозов» есть фосфатазы — ферменты, способные выключать сигнальные белки. Активные формы кислорода временно изменяют некоторые фосфатазы и снижают их активность. Благодаря этому сигнал от T-клеточного рецептора может распространяться дальше и запускать деление клетки, выработку цитокинов и другие компоненты противоопухолевого ответа.

Исследователи обнаружили, что жидкость между клетками опухоли обладает выраженной антиоксидантной активностью. Особенно много в ней оказалось PRDX1. Этот фермент нейтрализует активные формы кислорода, в том числе перекись водорода.

Когда PRDX1 находится рядом с T-клеткой, уровень этих сигнальных молекул падает. Фосфатазы остаются активными и эффективнее гасят сигнальный каскад. В результате T-клетка получает более слабый сигнал через свой рецептор и хуже выполняет эффекторные функции.

Иными словами, опухоль может не блокировать иммунную клетку непосредственно. Она меняет химическую среду вокруг неё и убирает один из компонентов, необходимых для нормальной передачи сигнала.

Что произошло без PRDX1

Чтобы проверить, действительно ли PRDX1 помогает опухоли уходить от иммунной атаки, исследователи с помощью CRISPR/Cas9 создали опухолевые клетки, не способные нормально производить этот белок.

В нескольких моделях на мышах потеря PRDX1 усиливала активность иммунных клеток и ограничивала рост опухоли. В одной модели меланомы опухоли без PRDX1 в ряде экспериментов полностью отторгались иммунной системой.

Ещё интереснее оказался результат с иммунотерапией. Некоторые опухоли, первоначально устойчивые к блокаде иммунных контрольных точек, после удаления PRDX1 становились чувствительнее к терапии антителами против PD-1 и CTLA-4. В модели рака печени сочетание отсутствия PRDX1 с иммунной checkpoint-терапией также сильнее ограничивало рост опухоли.

Авторы заметили и ещё одну деталь. Экспрессия Prdx1 повышалась в процессе так называемого иммунного редактирования опухоли — отбора опухолевых клеток под давлением иммунной системы. Это согласуется с идеей, что способность создавать антиоксидантную среду может давать некоторым опухолевым клеткам преимущество при столкновении с T-клетками.

А что у человека

Основные причинно-следственные эксперименты были выполнены на клетках и мышах, но исследователи искали признаки того же механизма и в человеческих опухолях.

При анализе секретируемых белков 23 линий раковых клеток, представлявших 11 типов опухолей человека, PRDX1 оказался одним из наиболее заметных антиоксидантных белков. Авторы также проанализировали данные об активности генов в большом числе человеческих опухолей и исследовали жидкость, полученную непосредственно из опухолевой ткани пациентов. Эти данные подтверждают, что PRDX1 действительно присутствует во внеклеточной среде человеческих опухолей.

Но это ещё не означает, что блокирование PRDX1 станет эффективным лечением рака у людей. В работе не испытывали препарат против PRDX1 у пациентов и не изучали безопасность длительного повышения уровня активных форм кислорода в опухоли.

Это особенно существенно потому, что активные формы кислорода — не просто полезные сигнальные молекулы. Их избыток способен повреждать ДНК и белки и поддерживать некоторые процессы, связанные с развитием рака. Поэтому возможная терапия должна была бы очень точно изменить окислительно-восстановительный баланс именно там, где это нужно.

Работа также не является доказательством того, что людям с раком следует самостоятельно отказываться от антиоксидантов в пище или добавках. Исследование посвящено конкретному механизму внутри опухолевой микросреды.

Главный результат здесь шире потенциального нового лекарственного мишени. Он показывает, насколько необычно опухоль может использовать нормальную клеточную биохимию себе на пользу. Молекулы, которые обычно считают вредными окислителями, оказались частью сигнальной системы иммунитета, а антиоксидант — одним из способов эту систему приглушить.