Антитело лишило агрессивный рак простаты одного из путей к метастазированию

Рецептор на поверхности клетки должен передавать сигналы внутрь. Но в клетках агрессивного рака простаты его фрагмент может отделиться, проникнуть в ядро и переключить опухоль в более подвижное и инвазивное состояние. Авторы новой работы создали антитело, которое закрывает место такого разрезания.

В экспериментах на клетках и мышах этот точечный подход подавлял рост опухоли и образование метастазов, не отключая весь сигнальный путь, необходимый здоровым тканям. Полезный сигнал с опасной второй ролью Белок TGF-β участвует в заживлении тканей, иммунной регуляции и поддержании нормальной работы многих клеток. Он передаёт сигнал через рецептор TβRI, расположенный в клеточной мембране.

В развитых опухолях эта система может начать работать на стороне рака. Фермент ADAM17 разрезает рецептор, после чего его внутренняя часть перемещается в ядро клетки. Там она взаимодействует с белками, управляющими активностью генов, и способствует эпителиально-мезенхимальному переходу.

Так называют перестройку, при которой опухолевые клетки теряют часть своих прежних связей, становятся подвижнее и легче проникают в окружающие ткани. Полностью блокировать TGF-β рискованно: тот же сигнальный путь нужен сердцу, сосудам, иммунной системе и другим здоровым органам. Поэтому исследователи решили перекрыть не весь путь, а только опухолевый механизм разрезания рецептора.

Антитело как защитная накладка Сначала авторы определили участок TβRI, который разрезает ADAM17. Затем они разработали полностью человеческое моноклональное антитело mAbF11. Оно связывается рядом с этим участком и физически мешает ферменту приблизиться к рецептору.

В клетках кастрационно-резистентного рака простаты антитело уменьшало образование внутреннего фрагмента рецептора и его накопление в ядре. Одновременно снижалась активность генов, связанных с инвазивным состоянием клеток, а сами клетки хуже проходили через искусственный барьер в лабораторном тесте. При этом антитело не блокировало классическую передачу сигнала TGF-β через белки SMAD.

Именно сохранение этой нормальной функции отличает предложенный подход от препаратов, подавляющих рецептор целиком. Что произошло у мышей Для основной серии экспериментов человеческие клетки агрессивного рака простаты ввели непосредственно в простату иммунодефицитных мышей. Через неделю 72 животных распределили по шести группам.

Они получали контрольное антитело, одну из трёх доз mAbF11, растворитель или химиотерапевтический препарат доцетаксел. Лечение проводили дважды в неделю в течение четырёх недель. Дозы mAbF11 10 и 30 мг на килограмм достоверно уменьшали рост первичной опухоли и метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов.

В опухолях также становилось меньше ядерного фрагмента TβRI и маркеров клеточной пролиферации и инвазивного состояния. Отдельная проверка безопасности включала 24 мыши. После четырёх недель лечения исследователи не обнаружили изменений диаметра восходящей аорты или показателей наполнения левого желудочка по сравнению с контрольными группами.

Заметной потери массы тела также не наблюдалось. Это ограниченная доклиническая оценка, а не доказательство безопасности для человека. Доцетаксел также уменьшал опухоли, однако эксперимент с ним пришлось прекратить примерно через две с половиной недели: значительную потерю массы тела зарегистрировали у 8 из 16 мышей.

Поэтому работа не позволяет провести полноценное прямое сравнение эффективности антитела и химиотерапии за одинаковый срок. Клинические данные пока только косвенные Исследователи дополнительно проанализировали данные биопсий двух независимых групп пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты: 158 человек в одной когорте и 94 — в другой. Более высокая экспрессия гена рецептора TGFBR1 была связана с худшей выживаемостью, а его активность коррелировала с экспрессией ADAM17.

Эти наблюдения подтверждают клиническую значимость выбранного механизма, но пациенты антитело не получали. Работа не показывает, способно ли оно замедлять заболевание, продлевать жизнь или быть безопасным у людей. Все лечебные результаты получены на клеточных моделях и иммунодефицитных мышах, у которых невозможно полноценно оценить взаимодействие препарата с иммунной системой.

Главная идея этой работы не в очередной попытке полностью заглушить мощный клеточный сигнал. Авторы выбрали конкретный момент, когда нормальный рецептор приобретает опасную вторую функцию, и заблокировали именно его.