CAR-T-клеткам добавили защиту от «стоп-сигнала» рака печени

Солидная опухоль может одновременно показывать иммунным клеткам удобную мишень и подавать им команду остановиться. Именно с этим противоречием сталкиваются CAR-T-клетки при попытке атаковать рак печени.

CAR-T-терапия использует собственные T-лимфоциты пациента. Их извлекают из крови, генетически модифицируют, чтобы они распознавали определённую молекулу на поверхности опухолевых клеток, размножают и возвращают пациенту. Такой подход уже дал сильные результаты при некоторых опухолях крови, но в плотной ткани солидных опухолей модифицированные клетки часто быстро теряют активность.

Одним из молекулярных «тормозов» служит TGFβ — сигнальный белок, которого может быть много в опухолевом микроокружении. Он связывается с рецепторами на T-клетках и подавляет их размножение и противоопухолевую активность.

Для нового препарата C-CAR031 исследователи модифицировали T-клетки сразу двумя способами. CAR-рецептор направлял их против глипикана-3, или GPC3, — поверхностного белка, часто присутствующего на клетках гепатоцеллюлярной карциномы. Дополнительный укороченный рецептор TGFβ принимал подавляющий сигнал, но не передавал его внутрь клетки.

По сути, CAR-T-клетки получили молекулярную защиту от одного из механизмов опухолевого подавления.

В первую фазу клинического испытания вошли 36 пациентов с распространённым раком печени, у которых предшествующее системное лечение не остановило болезнь. После подготовительной химиотерапии каждому пациенту однократно ввели собственные модифицированные клетки.

Некоторое уменьшение опухолевых очагов наблюдалось у 32 пациентов. Однако небольшое сокращение опухоли ещё не считается клиническим ответом. Установленным критериям объективного ответа соответствовали 16 человек, или 44,4% участников. Медианное максимальное уменьшение целевых очагов составило 41,6%.

Ответы нередко оказывались непродолжительными. Их медианная длительность составила 4,4 месяца, а медиана времени до нового прогрессирования болезни — 4,2 месяца. Медиана общей выживаемости достигла 14,2 месяца, но в исследовании без контрольной группы эту цифру нельзя использовать для вывода, что препарат продлевает жизнь по сравнению с существующим лечением.

Почти у всех участников — у 34 из 36 — развился синдром высвобождения цитокинов, системная воспалительная реакция на быстрое включение иммунных клеток. В большинстве случаев она была лёгкой или умеренной, но у двух пациентов достигла третьей степени. У девяти участников зарегистрировали серьёзные негематологические побочные эффекты третьей степени или выше.

Анализ образцов опухоли помог объяснить, почему лечение срабатывало не у всех и почему болезнь могла возвращаться. Некоторые опухолевые клетки снижали или полностью теряли GPC3 — мишень, по которой CAR-T-клетки их находили. У других пациентов сохранялась высокая активность пути TGFβ. Защитный рецептор ослаблял этот сигнал, но не устранял всё подавляющее микроокружение опухоли.

Исследование было ранним, небольшим и не имело контрольной группы. Все участники прошли отбор по наличию GPC3, причём многие кандидаты не соответствовали этому критерию. Полученные показатели эффективности пока относятся только к тщательно отобранной группе пациентов и требуют проверки в более крупных сравнительных испытаниях.

Работа показывает, что для CAR-T-терапии солидной опухоли недостаточно выбрать хорошую мишень. Модифицированной клетке приходится не только найти противника, но и сохранить способность действовать внутри среды, созданной для её подавления.