CAR-T при раке печени: как обойти защиту опухоли

CAR-T при раке печени сталкиваются с двойной задачей. Иммунные клетки должны не только найти опухоль, но и сохранить активность среди сигналов, которыми она подавляет атаку. В новой работе один из таких тормозов попытались отключить.

CAR-T-клетки — это собственные T-лимфоциты пациента, которым в лаборатории добавляют искусственный рецептор. Он помогает распознать выбранную мишень на поверхности опухолевой клетки. Этот подход уже изменил лечение некоторых видов рака крови, но при солидных опухолях результаты обычно скромнее: клеткам нужно проникнуть в плотную опухолевую ткань и сохранить активность в среде, специально настроенной на подавление иммунитета.

Двойная задача: найти опухоль и не дать ей выключить атаку

Для рака печени исследователи выбрали белок глипикан-3.

Он часто присутствует на поверхности клеток гепатоцеллюлярной карциномы и поэтому может служить своеобразной меткой для CAR-T-клеток. Но одной метки оказалось недостаточно. В окружении опухоли много сигнальной молекулы TGFβ, которая подавляет работу T-клеток.

Она связывается с рецептором на их поверхности и передаёт внутрь клетки команду снизить активность. Экспериментальная терапия C-CAR031 сочетает две модификации. Первая помогает T-клетке распознавать глипикан-3.

Вторая добавляет изменённый рецептор для TGFβ: он может встретить тормозящий сигнал, но не способен передать его внутрь клетки. Опухоль продолжает нажимать на тормоз, однако связь между этим сигналом и CAR-T-клеткой частично разорвана. До клинического испытания такую конструкцию проверили в лаборатории и на мышах.

Модифицированные клетки лучше сохраняли активность в присутствии TGFβ и сильнее подавляли рост опухолей в экспериментальных моделях.

Что произошло у пациентов

В первое исследование C-CAR031 у людей вошли 36 пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой. Болезнь продолжала развиваться после предыдущего системного лечения, а опухоли содержали глипикан-3. Все участники были азиатами.

Отбор был жёстким: 74 потенциальных участника не прошли скрининг, главным образом потому, что количество глипикана-3 в их опухолях не соответствовало требованиям. Поэтому результаты относятся к специально отобранной группе пациентов с этой молекулярной мишенью. Исследование относилось к первой фазе.

Оно было открытым, не имело контрольной группы и одновременно проверяло несколько доз клеточной терапии. Главной задачей такого этапа является оценка безопасности и поведения терапии в организме, хотя исследователи также измеряют изменения опухолей. Уменьшение измеряемых опухолевых очагов зарегистрировали у 32 из 36 пациентов.

Однако это не означает, что почти у всех был полноценный клинический ответ. Формальным критериям полного или частичного ответа соответствовали 44,4% участников. Медианное максимальное уменьшение опухоли составило 41,6%.

Ответы нередко оказывались непродолжительными. Их медианная длительность составила 4,4 месяца. У половины пациентов болезнь начала снова прогрессировать раньше чем через 4,2 месяца, у другой половины — позже.

Медианная общая выживаемость достигла 14,2 месяца: половина пациентов прожила дольше этого срока, половина — меньше. Но без группы сравнения нельзя определить, насколько именно терапия повлияла на продолжительность жизни. Клеточная терапия также вызвала ожидаемую иммунную токсичность.

Синдром высвобождения цитокинов — резкая воспалительная реакция после активации большого числа иммунных клеток — возник у 34 пациентов. В большинстве случаев он не был тяжёлым, но у двух участников достиг третьей степени. У девяти пациентов зарегистрировали другие серьёзные побочные эффекты, не относящиеся к изменениям показателей крови.

Опухоль всё равно нашла пути сопротивления

Анализ опухолевых образцов помог понять, почему терапия работала не у всех и почему эффект мог исчезать.

В части опухолей снижалось количество глипикана-3. Потеряв мишень, раковые клетки становились менее заметными для CAR-T-клеток. В других случаях усиливался сам сигнал TGFβ.

Изменённый рецептор ослаблял его действие, но не делал клетки полностью неуязвимыми. Опухоль способна перестраивать собственную защиту: если один путь блокирован, преимущество получают клетки, способные уйти от атаки другим способом. Результаты дают ранний клинический сигнал, что CAR-T-клетки можно приспосабливать не только к конкретной опухолевой мишени, но и к подавляющей среде вокруг неё.

Работа пока не доказывает преимущество C-CAR031 перед существующим лечением. Выборка была небольшой, все участники относились к одной этнической группе, исследование проводилось в ограниченном числе центров, применялись разные дозы, а контрольной группы не было. Для солидных опухолей недостаточно научить иммунную клетку узнавать врага.

Ей приходится ещё и пережить среду, созданную для того, чтобы остановить атаку.