Что такое рак и как он возникает

Что такое рак? Чаще всего его описывают как бесконтрольное деление клеток. Это верно, но слишком упрощённо. Одной способности быстро размножаться недостаточно, чтобы нормальная клетка стала раковой.

Ей приходится обойти сразу несколько защитных систем организма: перестать реагировать на сигналы остановки, избежать гибели, изменить обмен веществ, скрыться от иммунной системы. Некоторые опухолевые клетки со временем приобретают ещё одно опасное свойство — способность проникать в окружающие ткани и распространяться по организму.

Рак — это не одна болезнь. Под этим названием объединены сотни заболеваний, возникающих в разных органах и из разных типов клеток. Они отличаются мутациями, скоростью роста, чувствительностью к лечению и многими другими свойствами. Общее у них одно: клетка постепенно теряет ограничения, которые в норме определяют её поведение.

Клетки живут по правилам

Клетки нашего организма не существуют сами по себе. Они постоянно получают сигналы от соседних клеток, окружающей ткани и всего организма. Эти сигналы подсказывают, когда нужно делиться, когда выполнять свою работу, а когда остановиться и погибнуть.

Без такого контроля ткани быстро потеряли бы нормальную структуру. Новые клетки должны появляться только тогда, когда требуется заменить старые или восстановить повреждение.

Если в клетке серьёзно повреждена ДНК, она может временно остановить деление и попытаться устранить ошибку. Если повреждение слишком велико, включается апоптоз — программа контролируемой клеточной гибели.

Есть и другие линии защиты. Специальные белки следят за состоянием ДНК и исправляют многие возникающие нарушения. Иммунная система также может распознавать и уничтожать часть аномальных клеток.

Проблема начинается, когда клетка одна за другой обходит эти защитные системы и перестаёт подчиняться правилам, обязательным для нормальной ткани.

Откуда берутся изменения в ДНК

Перед каждым делением клетка копирует свою ДНК. Этот процесс очень точен, но абсолютной точности в биологии не бывает. Иногда при копировании возникают ошибки — мутации.

ДНК может повреждаться и под действием внешних факторов: табачного дыма, ультрафиолетового и ионизирующего излучения, некоторых химических веществ и инфекций.

Часть мутаций, повышающих риск рака, человек наследует от родителей. Но наследственные формы составляют лишь часть онкологических заболеваний. В большинстве случаев изменения возникают уже в течение жизни — в отдельных клетках конкретной ткани.

Именно поэтому выражение «рак — генетическое заболевание» не означает, что рак обязательно передаётся по наследству. Речь идёт о нарушениях генетического аппарата опухолевых клеток.

Одна случайная мутация обычно не превращает клетку в раковую. Большинство повреждений исправляется, а опасно изменённые клетки часто перестают делиться или погибают. Для развития опухоли, как правило, требуется накопление нескольких изменений, затрагивающих разные системы контроля.

Этот процесс может продолжаться годами.

Какие гены связаны с раком

Особенно важны изменения в трёх группах генов: протоонкогенах, генах-супрессорах опухолей и генах репарации ДНК.

Протоонкогены и онкогены

Протоонкогены нужны нормальной клетке. Они передают сигналы роста и помогают ей делиться тогда, когда это требуется организму.

Но мутация, увеличение числа копий гена или чрезмерная активация могут превратить протоонкоген в онкоген. Тогда сигнал роста начинает работать постоянно, даже если ткань не нуждается в новых клетках.

Обычно это сравнивают с педалью газа, которая застряла в нажатом положении. Сравнение не идеально, но хорошо передаёт суть: клетка продолжает получать команду «делиться».

Гены-супрессоры опухолей

Если онкогены ускоряют рост, гены-супрессоры выполняют роль тормозов. Они ограничивают деление, проверяют состояние клетки и при необходимости запускают её остановку или гибель.

Один из самых известных примеров — ген TP53. Он кодирует белок p53, который реагирует на повреждение ДНК и другие виды клеточного стресса. В зависимости от ситуации p53 может остановить клеточный цикл, дать время на восстановление или способствовать гибели повреждённой клетки.

Нарушения TP53 встречаются во многих опухолях. Потеряв этот контрольный механизм, клетка получает возможность продолжать деление даже при серьёзных повреждениях.

Гены репарации ДНК

Гены репарации кодируют белки, которые находят и исправляют повреждения ДНК.

Если такая система выходит из строя, ошибки начинают накапливаться быстрее. Это не обязательно сразу вызывает рак, но значительно увеличивает вероятность появления новых опасных изменений.

При этом далеко не каждая мутация в опухолевой клетке действительно помогает опухоли. Изменения, которые способствуют росту и выживанию раковых клеток, называют драйверными. Остальные могут быть случайными «пассажирами», накопившимися по мере деления клеток.

Какие свойства приобретает раковая клетка

Разные опухоли идут к злокачественному состоянию разными путями. Тем не менее многие из них в итоге приобретают сходный набор свойств.

Раковые клетки могут поддерживать собственные сигналы роста, игнорировать команды остановки, избегать программируемой гибели и продолжать делиться дольше нормальных клеток.

Им также приходится решать другие задачи: получать энергию и питательные вещества, приспосабливаться к нехватке кислорода, использовать существующие сосуды или стимулировать образование новых.

Часть опухолей учится подавлять иммунный ответ. На поздних этапах некоторые клетки приобретают способность проникать в окружающие ткани и образовывать метастазы.

Все эти свойства редко появляются сразу. Опухоль развивается постепенно. Внутри неё постоянно возникают новые варианты клеток, и те из них, которые лучше растут или выживают, получают преимущество.

Дело не только в мутациях

Последовательность ДНК важна, но она не определяет поведение клетки полностью. Не менее важно, какие гены включены, какие выключены и насколько активно они работают.

Этим управляют эпигенетические механизмы. К ним относятся метилирование ДНК, модификации гистонов и изменения структуры хроматина.

При раке такая регуляция может нарушаться. Например, ген-супрессор остаётся физически неповреждённым, но перестаёт работать из-за эпигенетического выключения. В другом случае активируется программа, которая помогает клетке делиться, выживать или менять свои свойства.

Поэтому современную онкологию нельзя свести только к поиску мутаций. Опухолевое развитие включает и генетические изменения, и эпигенетическое перепрограммирование работы клетки.

Клетка может потерять свою специализацию

Большинство клеток организма выполняет строго определённую работу. Клетка печени отличается от клетки кожи не набором генов — он у них почти одинаков, — а тем, какие участки генома используются.

Во время опухолевого развития эта специализация может нарушаться.

Некоторые клетки возвращаются к менее зрелому состоянию, напоминающему клетки-предшественники. У других блокируется нормальное созревание. Иногда опухолевая клетка частично переключается на программу другого клеточного типа.

Такую способность менять состояние называют фенотипической пластичностью.

Она помогает опухоли приспосабливаться к новым условиям. Клетка может стать более подвижной, пережить лечение или перейти в состояние, в котором использованный препарат действует хуже.

Опухоль — это не просто скопление раковых клеток

Внутри опухоли находятся не только злокачественные клетки. Там есть кровеносные сосуды, фибробласты, иммунные клетки, компоненты внеклеточного матрикса и множество сигнальных молекул.

Всё это образует опухолевое микроокружение.

Раковые клетки активно взаимодействуют со своими соседями. Они могут стимулировать рост сосудов, изменять свойства фибробластов и подавлять противоопухолевый иммунный ответ.

Некоторые иммунные клетки при этом продолжают бороться с опухолью. Другие под воздействием окружающих сигналов начинают, напротив, поддерживать воспаление, рост сосудов или восстановление ткани — процессы, которые опухоль использует в своих интересах.

Микроокружение влияет и на эффективность лечения. Один и тот же препарат может хорошо уничтожать клетки в одной части опухоли и хуже проникать или действовать в другой.

Поэтому опухоль — это не просто масса быстро делящихся клеток, а постоянно меняющаяся экосистема.

Почему клетки одной опухоли отличаются друг от друга

Опухоль обычно начинается с одной изменённой клетки или небольшой группы клеток. Они делятся и образуют клон.

Но копирование ДНК продолжается, и в дочерних клетках возникают новые изменения. Одни не имеют заметных последствий. Другие дают преимущество: ускоряют рост, помогают переносить нехватку кислорода, уходить от иммунной атаки или переживать действие лекарства.

Постепенно внутри опухоли появляются разные клеточные популяции. Они могут отличаться мутациями, эпигенетическими состояниями, обменом веществ и чувствительностью к терапии.

Получается своеобразная эволюция в пределах одного организма. Условия внутри ткани и лечение играют роль отбора. Выживают и размножаются те клетки, которые лучше приспособлены к конкретной ситуации.

Именно поэтому опухоль может меняться со временем. Лечение уничтожает чувствительные клетки, но устойчивые варианты иногда сохраняются и продолжают рост.

Чем злокачественная опухоль отличается от доброкачественной

Доброкачественная опухоль тоже возникает из клеток, которые размножаются больше обычного. Однако, как правило, она остаётся ограниченной местом своего возникновения, не внедряется в соседние ткани и не образует метастазов.

Это не делает все доброкачественные образования безопасными. Даже неагрессивная опухоль может сдавливать жизненно важные структуры, нарушать работу органа или выделять избыток гормонов.

Злокачественные опухоли ведут себя иначе. Их клетки способны разрушать нормальные границы тканей, проникать в окружающие структуры и распространяться по организму.

Не каждый рак образует плотный узел. При лейкозах, например, злокачественные клетки возникают в кроветворной системе и накапливаются в костном мозге и крови.

Как возникают метастазы

Метастазирование — сложный и неэффективный процесс. Большинство клеток, покинувших первичную опухоль, не выживает.

Чтобы образовать метастаз, клетка должна отделиться от соседей, проникнуть в кровеносный или лимфатический сосуд и выдержать перемещение по организму. Затем ей нужно выйти из сосуда, закрепиться в новой ткани и начать там размножаться.

Каждый из этих этапов представляет отдельное препятствие. Но если хотя бы одной клетке удаётся пройти весь путь и создать новый опухолевый очаг, возникает метастаз.

При этом метастатическая опухоль сохраняет происхождение первичного рака. Если клетки рака молочной железы обнаруживаются в лёгком, это по-прежнему рак молочной железы — только метастатический. Раком лёгкого он не становится.

Почему рак у разных людей протекает по-разному

Даже опухоли одного органа могут сильно отличаться друг от друга.

У двух пациентов с раком лёгкого или молочной железы могут быть разные драйверные мутации, разная активность генов и разный состав иммунных клеток в микроокружении. Одна опухоль быстро растёт, но хорошо отвечает на лечение. Другая развивается медленнее, однако изначально устойчива к определённым препаратам.

Поэтому одного названия органа уже недостаточно для полного описания болезни.

Врачи учитывают внешний вид клеток под микроскопом, стадию заболевания, молекулярный подтип и наличие конкретных биомаркеров. Некоторые изменения указывают, что опухоль может ответить на таргетный препарат. Другие, наоборот, предупреждают о возможной устойчивости.

На этих различиях основана современная молекулярная онкология.

Главное

Рак почти никогда не возникает из-за одного события. Обычно клетка шаг за шагом накапливает генетические и эпигенетические изменения и постепенно выходит из-под контроля организма.

Она учится поддерживать рост, избегать гибели, менять обмен веществ, использовать окружающие клетки и уходить от иммунной системы. Некоторые опухоли приобретают способность проникать в соседние ткани и образовывать метастазы.

Но отдельная мутация, фактор риска или аномальная клетка ещё не означают, что рак обязательно разовьётся. На пути от первого повреждения до клинического заболевания существует множество препятствий.

Изучая эти этапы, исследователи находят у опухолей уязвимые места. На этом основаны профилактика, ранняя диагностика, таргетная терапия и многие другие современные подходы к лечению рака.