Метастазы рака в жировой печени растут иначе

Метастазы рака в жировой печени могут расти не как отдельные узлы, а буквально встраиваться в ткань органа. Такая форма распространения колоректального рака связана с худшим прогнозом, и новая работа объясняет, почему накопление жира в печени может создавать для неё особенно благоприятные условия. Когда клетки опухоли кишечника достигают печени, метастазы формируются по-разному.

Одни оказываются окружены плотной прослойкой соединительной ткани и остаются отделёнными от здоровой печени. Другие распространяются по краю очага, замещают клетки печени и используют уже существующие кровеносные сосуды. Этот второй, «замещающий» тип сложнее контролировать и чаще связан с неблагоприятным течением болезни.

Разница имеет клиническое значение. По данным, приведённым авторами, пятилетняя общая выживаемость при замещающем типе составляет менее 44,2%, тогда как при инкапсулированных метастазах достигает 73,4%. Однако до сих пор было неясно, почему у одних пациентов формируется один вариант роста, а у других — другой.

Печень оказалась не пассивным фоном

Авторы изучили образцы метастазов колоректального рака у пациентов, ещё не получавших противоопухолевое лечение, и сопоставили тип роста метастазов с наличием стеатоза — накопления жира в клетках печени.

У пациентов со стеатозом замещающие метастазы встречались чаще, чем у пациентов без него. Само по себе такое наблюдение показывает связь, но не доказывает причину. Поэтому исследователи проверили возможный механизм в клеточных системах, органоидах из опухолей пациентов, мышиных моделях и ксенотрансплантатах, полученных из человеческих опухолей.

Результаты разных моделей сошлись на одной метаболической цепочке. В жировой печени опухолевые клетки активнее окисляли жирные кислоты. Это приводило к химической модификации и стабилизации белка MYC — одного из ключевых регуляторов роста и обмена веществ в раковых клетках.

Обычно количество таких белков строго контролируется их разрушением, но более стабильный MYC дольше сохранял активность и перенастраивал работу клетки.

От жирных кислот к коллагену

Активный MYC усиливал синтез пролина. Эта аминокислота нужна для построения коллагена — прочного белкового каркаса межклеточного пространства. Повышенное образование пролина и коллагена помогало опухолевым клеткам формировать среду, в которой они могли распространяться вдоль ткани печени и расти по замещающему типу.

Этот механизм поддержали пространственные анализы метаболитов и белков непосредственно в человеческих метастазах. В замещающих очагах исследователи обнаружили признаки усиленного обмена пролина и образования коллагена именно в тех участках, где опухоль соприкасалась с печенью. Затем авторы вмешались в разные звенья цепочки.

Подавление MYC, фермента синтеза пролина P5CS или компонента коллагена COL1A1 уменьшало появление и рост замещающих метастазов в органоидах, у мышей и в моделях с опухолевой тканью пациентов. Экспериментальный ингибитор MYC также сильнее действовал на замещающие метастазы, чем на инкапсулированные. Авторы также провели небольшой ретроспективный анализ данных девяти участников исследования первой фазы ингибитора MYC OMO-103 с различными метастатическими солидными опухолями.

Более высокое содержание жира в печени коррелировало с лучшим изменением опухолевой нагрузки через девять недель. Это лишь поисковый сигнал: группа была очень мала, включала разные виды рака и не создавалась для проверки такого биомаркера. Это пока не означает, что для пациентов уже существует новая терапия.

Работа была в основном механистической и доклинической: она не проверяла, улучшает ли подавление этого пути выживаемость людей и можно ли безопасно использовать такие вмешательства в обычной клинической практике. Она также не показывает, что лечение стеатоза предотвратит метастазы или изменит уже сформировавшийся тип их роста. Важно и то, что авторы изучали наличие жира в печени, а не воздействие определённой диеты, ожирения или конкретного способа лечения жировой болезни.

Стеатоз может сопровождать разные метаболические состояния. Поэтому по этой работе нельзя заключить, что изменение питания само по себе повлияет на рост уже существующих метастазов. Главный вывод шире отдельного белка или препарата.

Метастаз зависит не только от свойств опухолевых клеток, но и от состояния органа, в котором они оказались. Жировая печень может менять доступные питательные вещества и тем самым направлять опухоль к более агрессивной форме роста. В будущем оценка жира в печени и типа метастазов может помочь точнее разделять пациентов в клинических исследованиях, но эту возможность ещё предстоит проверить.