Обмен митохондриями при глиобластоме: клеточные мосты

Обмен митохондриями при глиобластоме в лабораторных моделях оказался двусторонним. Опухолевые клетки могли передавать соседним астроцитам повреждённые митохондрии, а в обратном направлении получать митохондрии астроцитов, способные включаться в собственную митохондриальную сеть клетки.

Связь между клетками обеспечивали очень тонкие мембранные мостики — туннелирующие нанотрубки. По ним целые митохондрии перемещались из одной клетки в другую. Авторы наблюдали этот процесс в реальном времени и показали, что транспорт был активным: органеллы двигались по трубкам, периодически останавливаясь и снова продолжая путь.

У изученных клеток такие соединения обычно имели длину в десятки микрометров. Некоторые существовали меньше часа, другие сохранялись несколько часов. При этом внешне тонкая трубка могла состоять из нескольких ещё более тонких каналов диаметром всего в десятки нанометров.

Повреждённые — в одну сторону, работающие — в другую

Самая необычная часть работы появилась, когда исследователи проследили судьбу митохондрий после передачи.

Митохондрии, попавшие из опухолевых клеток в астроциты, выглядели функционально повреждёнными: у них не определялся нормальный мембранный потенциал, а сами они оказывались рядом с лизосомами — клеточными структурами, перерабатывающими ненужный материал. Такая картина соответствует митофагии, то есть удалению повреждённых митохондрий.

В обратном направлении происходило нечто другое. Митохондрии астроцитов попадали в клетки глиобластомы, и при достаточно большом их количестве часть органелл объединялась с собственной митохондриальной сетью опухолевой клетки и сохраняла признаки функциональной активности.

Обмен был заметно несимметричным и зависел от конкретной модели. Например, в совместной культуре с широко используемой линией глиобластомы U251 признаки получения астроцитарных митохондрий обнаруживались примерно у половины опухолевых клеток. В обратном направлении перенос наблюдали менее чем у десятой части астроцитов.

В двух культурах стволоподобных клеток глиобластомы, полученных из разных участков опухоли одного пациента, частота переноса была другой, но направление сохранялось: астроциты отдавали митохондрии опухолевым клеткам чаще, чем получали их.

Авторы затем сравнили стволоподобные клетки глиобластомы, получившие митохондрии астроцитов, с клетками, в которых такого переноса не обнаружили. У получателей менялась активность большого числа генов, в том числе связанных с работой митохондрий, переносом электронов и поддержанием мембранного потенциала.

Это согласуется с идеей, что поступившие органеллы связаны с изменением энергетического состояния опухолевых клеток. Но эксперимент не доказывает, что именно передача митохондрий вызвала все изменения экспрессии генов. Авторы отдельно отмечают, что клетки, способные активнее захватывать митохондрии, могли изначально отличаться от остальных.

Увидеть клеточные мосты внутри живой опухоли

До сих пор одна из главных проблем исследований туннелирующих нанотрубок заключалась в том, что их хорошо видно в культуре клеток, но чрезвычайно трудно наблюдать внутри живой ткани. Они тонкие, быстро меняются и не имеют уникального молекулярного маркера.

Для наблюдения с необходимым разрешением авторы использовали внутритканевую микроскопию живых животных. Но глубоко в мозге такой подход технически недостаточно эффективен, поэтому эту часть эксперимента провели не на глиобластоме, а на мышиных моделях плоскоклеточного рака головы и шеи, растущего в языке.

В живой опухоли исследователи увидели тонкие соединения между раковыми клетками, по размерам, времени существования и способу образования похожие на туннелирующие нанотрубки из клеточных культур. Внутри некоторых соединений находились митохондрии. В другой модели митохондрии клеток окружающей ткани обнаруживались уже внутри опухолевых клеток.

Это сильное подтверждение того, что перенос целых митохондрий между клетками опухоли возможен не только в чашке Петри. Но оно не показывает непосредственно, что такой же процесс между астроцитами и клетками глиобластомы происходит в мозге живого животного или человека. Кроме того, в плотной ткани авторы не могут полностью исключить другой тип межклеточных отростков — более крупные опухолевые микротрубки.

Работа поэтому соединяет две части истории, но не смешивает их. В моделях глиобластомы она показывает необычное двустороннее обращение с митохондриями: повреждённые органеллы опухолевых клеток оказываются у астроцитов, тогда как астроцитарные митохондрии могут входить в сеть опухолевой клетки. А эксперименты на живых мышах показывают, что подобные межклеточные пути действительно способны переносить митохондрии внутри опухолевой ткани.

Клетка рака в таком случае оказывается менее автономной, чем может показаться. По крайней мере в этих моделях часть поддержания её митохондриального хозяйства происходит уже не внутри одной клетки, а через физическую связь с соседями.