Опухоль потеряла один ген — и стала зависеть от системы спасения рибосом

Когда раковая клетка теряет участок хромосомы, вместе с геном, который сдерживал её рост, нередко исчезают и соседние гены. Для опухоли такая потеря может оказаться выгодной, но иногда она создаёт новую уязвимость.

Одна из таких уязвимостей связана с геном FOCAD. Он отсутствует примерно в трети опухолей, в которых уже потерян соседний ген MTAP. Без FOCAD клетка хуже справляется с ошибками, возникающими при считывании генетических инструкций, и становится особенно зависимой от резервной системы спасения рибосом.

Рибосома — это молекулярная машина, которая собирает белки по инструкции, записанной в матричной РНК. Иногда она застревает на повреждённой или неправильно обработанной молекуле. Комплекс из белков HBS1L и PELO освобождает такую рибосому, чтобы клетка могла использовать её снова.

Авторы работы создали экспериментальное соединение TNG961, которое лишает опухолевую клетку этой запасной системы.

Молекула, которая не блокирует белок, а отправляет его на уничтожение

TNG961 относится к так называемым молекулярным клеям. Такая молекула соединяет выбранный белок с клеточным аппаратом утилизации. В данном случае препарат сближает HBS1L с белком цереблоном, входящим в состав убиквитин-лигазного комплекса. HBS1L получает молекулярную метку и разрушается в протеасоме.

Исследователи начали со скрининга библиотеки соединений, нашли слабую исходную молекулу, а затем оптимизировали её с помощью криоэлектронной микроскопии и анализа селективности по всему протеому. Получившийся TNG961 преимущественно разрушал HBS1L, не затрагивая близкородственный белок GSPT1 и ряд других известных мишеней цереблона.

После исчезновения HBS1L распадался и его функциональный комплекс с PELO. В клетках без FOCAD это приводило к остановке синтеза белка, накоплению клеточного стресса и снижению жизнеспособности. Клетки с сохранённым FOCAD были значительно менее чувствительны.

Опухоли уменьшались в нескольких моделях на мышах

TNG961 проверили на клеточных линиях и на мышах с пересаженными человеческими опухолями. Такие модели называют ксенографтами. Они позволяют оценить действие препарата в организме, но не воспроизводят полностью ни человеческую опухоль, ни иммунную систему пациента.

При пероральном введении соединение вызывало дозозависимое разрушение HBS1L в опухолевой ткани. В четырёх представленных моделях — острого лимфобластного лейкоза, аденокарциномы поджелудочной железы и двух вариантов немелкоклеточного рака лёгкого — рост опухолей замедлялся или сменялся их уменьшением. В отдельных моделях рака поджелудочной железы и лёгкого была достигнута полная регрессия за период лечения продолжительностью примерно три–четыре недели.

Соединение также действовало в модели рака поджелудочной железы, где опухоль продолжала расти на фоне ингибитора PRMT5. После перехода на TNG961 объём опухоли начал снижаться; эксперимент продолжался около 50 дней. Это показывает, что две терапии используют разные уязвимости, хотя пока только в одной доклинической модели резистентности.

Комбинация TNG961 с ингибитором PRMT5 тоже усиливала противоопухолевый эффект в модели рака лёгкого. Но такие результаты ещё не позволяют определить, будет ли сочетание безопаснее или эффективнее монотерапии у людей.

Пока это разработка до начала клинических испытаний

Работа не включала пациентов. Она объединяла химический скрининг, структурный анализ, протеомику, эксперименты на раковых клетках и исследования ксенографтов. Поэтому в ней нет частоты ответа у пациентов, длительности ремиссии, общей выживаемости или клинических побочных эффектов.

Авторы дополнительно провели 14- и 28-дневные токсикологические исследования на крысах и нечеловекообразных приматах. В официальной презентации компании выявленные изменения описаны как минимальные, обратимые и контролируемые; неврологических, сердечно-сосудистых или респираторных сигналов при исследованных дозах не отмечено. Эти данные поддерживают переход к первому исследованию на людях, но не гарантируют безопасность препарата у пациентов.

TNG961 показывает, как потерю целого участка хромосомы можно превратить в точную терапевтическую мишень. Опухолевая клетка избавляется от ненужных ей генов, но вместе с ними иногда теряет запас прочности.