PRMT7 и CD8 T-клетки: как снять внутренний тормоз иммунитета

PRMT7 и CD8 T-клетки оказались связаны необычным образом: этот белок действует как внутренний ограничитель, не позволяющий противоопухолевым T-клеткам полностью включить программу активации. Когда исследователи убрали PRMT7 генетически или заставили клетку разрушить его, T-клетки активнее делились и эффективнее атаковали опухолевые клетки.

CD8+ T-лимфоциты — одна из главных ударных сил противоопухолевого иммунитета. Они способны распознавать изменённые клетки и уничтожать их. На этом свойстве основаны и некоторые виды клеточной иммунотерапии: T-клетки пациента получают вне организма, размножают или модифицируют, а затем возвращают обратно.

Проблема в том, что недостаточно просто получить много T-клеток. Они должны сохранять способность активно работать после размножения. Поэтому исследователи ищут молекулярные механизмы, которые ограничивают одновременно и деление этих клеток, и их противоопухолевую функцию.

Белок, который удерживает сигнал активации

В центре новой работы оказался PRMT7 — фермент, который способен химически модифицировать другие белки, присоединяя метильную группу к аминокислоте аргинину. Однако в данном случае его наиболее интересная роль оказалась связана не столько с ферментативной активностью.

У мышей исследователи избирательно выключили ген Prmt7 в T-клетках. Развитие T-лимфоцитов при этом существенно не нарушалось, но в периферической иммунной системе стали заметны изменения именно в CD8+ клетках. В частности, уровень Prmt7 в нормальных CD8+ T-клетках был примерно в четыре раза выше, чем в CD4+ T-клетках.

После удаления Prmt7 CD8+ клетки чаще приобретали свойства активных эффекторных клеток, интенсивнее размножались, вырабатывали больше интерферона-гамма и показывали более высокую способность уничтожать клетки-мишени.

Исследователи проследили этот эффект до одного из центральных переключателей иммунного ответа — сигнального пути NF-κB. Один из его ключевых компонентов, белок RelA, после активации должен попасть в ядро клетки и включить набор генов, необходимых для иммунного ответа.

PRMT7 связывался с RelA и ограничивал его перемещение в ядро. Когда PRMT7 исчезал, этот барьер ослабевал: NF-κB активировался сильнее, а вместе с ним усиливалась программа деления и эффекторной функции CD8+ T-клеток.

Вместо выключения гена — уничтожение белка

Генетическое удаление Prmt7 удобно для выяснения механизма, но использовать такой подход для подготовки T-клеток пациента значительно сложнее. Поэтому авторы разработали молекулу MS54, которая действует иначе: она заставляет саму клетку избавиться от белка PRMT7.

MS54 относится к классу молекул PROTAC. Упрощённо такую молекулу можно представить как двусторонний захват: одним концом она связывается с выбранным белком, другим привлекает клеточную систему утилизации белков. В результате мишень получает метку на уничтожение и разрушается.

Обработанные MS54 мышиные T-клетки во многом повторяли эффект генетического удаления Prmt7: в них активировался путь NF-κB и усиливались признаки эффекторной функции.

Затем авторы проверили эти клетки в модели меланомы у мышей. Они использовали противоопухолевые CD8+ T-клетки, предварительно обработанные MS54 вне организма, и после переноса животным такие клетки лучше контролировали рост опухоли, чем контрольные.

Особенно важно, что эффект не ограничился мышиными клетками. В экспериментах с человеческими цитотоксическими T-лимфоцитами MS54 усиливал их размножение, повышал уровень маркеров активации CD69 и CD137, увеличивал выработку интерферона-гамма и способность уничтожать клетки меланомы.

Пока это не новая терапия для пациентов

Работа показывает сразу две вещи. Во-первых, PRMT7 оказался ранее недооценённым молекулярным тормозом противоопухолевых CD8+ T-клеток. Во-вторых, этот тормоз удалось снять не только генетически, но и с помощью молекулы, заставляющей клетку разрушить сам белок.

Но до клинического применения здесь ещё есть принципиальная дистанция. Контроль опухоли исследовали в модели меланомы у мышей, а эксперименты с человеческими T-клетками проводились вне организма. MS54 пока является экспериментальным деградером, а его безопасность и эффективность у пациентов не проверялись.

Поэтому работа не показывает, что найден новый способ лечения меланомы. Она предлагает более фундаментальную идею: эффективность клеточной иммунотерапии можно попытаться повысить ещё на этапе подготовки T-клеток, временно снимая с них один из внутренних молекулярных ограничителей.