Таблетка против главной мутации рака поджелудочной железы почти удвоила медиану выживаемости

У рака поджелудочной железы есть двигатель, который встречается почти в каждой опухоли, — белок RAS. Десятилетиями он считался почти недоступной мишенью: слишком гладкая поверхность, слишком мало участков, за которые могла бы зацепиться молекула лекарства. Теперь появился другой способ.

Не искать удобный карман на самом RAS, а создать его искусственно. В международном исследовании третьей фазы препарат дараксонрасиб сравнили со стандартной химиотерапией у 500 пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы. У всех болезнь прогрессировала после одной предшествующей линии лечения.

Половина участников получала ежедневную таблетку, остальные — один из принятых режимов химиотерапии. Медиана общей выживаемости составила 13,2 месяца в группе дараксонрасиба и 6,7 месяца в группе химиотерапии. Это не означает, что каждый пациент прожил вдвое дольше.

Медиана — точка, к которой половина участников уже умерла, а половина оставалась жива. Но различие между группами было выраженным: отношение рисков смерти составило 0,40. Иными словами, на протяжении наблюдения риск смерти в группе нового препарата был примерно на 60% ниже.

Без прогрессирования заболевания пациенты жили в среднем 7,2 месяца против 3,6 месяца. Опухоль заметно уменьшилась примерно у трети получавших дараксонрасиб и примерно у 12% пациентов на химиотерапии. Ухудшение боли также наступало позже: через 9,2 месяца против 3,8 месяца.

Механизм препарата напоминает молекулярный зажим. Дараксонрасиб сначала связывается с внутриклеточным белком циклофилином A. Вместе они образуют новую поверхность, которая захватывает активную форму RAS — так называемое состояние RAS(ON).

Получившийся тройной комплекс мешает RAS передавать сигнал, заставляющий опухолевую клетку расти и делиться. Этот подход особенно важен для рака поджелудочной железы. Более чем в 90% таких опухолей обнаруживаются активирующие мутации RAS, чаще всего в гене KRAS.

Ранее одобренные ингибиторы RAS действовали лишь на отдельные варианты мутации, которые при этой опухоли встречаются редко. Дараксонрасиб рассчитан сразу на несколько вариантов и может блокировать как мутантный, так и немутантный активный RAS. Побочные эффекты были частыми в обеих группах.

Нежелательные явления третьей степени или выше зарегистрировали у 61,8% пациентов на дараксонрасибе и у 69,6% на химиотерапии. Для нового препарата были особенно характерны сыпь, диарея и воспаление слизистой рта. Из-за связанных с лечением осложнений терапию прекратили 1,2% пациентов на дараксонрасибе и 11,2% на химиотерапии.

Картина выглядит убедительно, но границы результата существенны. Исследование было открытым: и врачи, и пациенты знали, какое лечение получают. Медиана наблюдения составляла лишь 8,5 месяца.

Кроме того, речь шла только о пациентах с метастатической болезнью после первой линии терапии — переносить эти цифры на ранние стадии или первоначальное лечение нельзя. Испытание финансировала компания-разработчик Revolution Medicines. Дараксонрасиб пока остаётся экспериментальным препаратом и не получил стандартного регуляторного одобрения.

В США FDA разрешило расширенный доступ для части подходящих пациентов, но такая программа не равнозначна регистрации лекарства. Результат не превращает метастатический рак поджелудочной железы в излечимое заболевание. Он показывает другое: даже белок, который десятилетиями называли «неподдающимся лекарствам», можно заблокировать, если изменить сам способ, которым молекула находит свою мишень.