X-инактивация у женщин: почему организм становится мозаикой

X-инактивация у женщин приводит к довольно странному результату: клетки одного организма могут использовать разные копии одной и той же хромосомы. В одной клетке активна X-хромосома, полученная от матери, в соседней — от отца. Поэтому на клеточном уровне женский организм представляет собой генетическую мозаику.

У большинства женщин две X-хромосомы, у большинства мужчин — одна X и одна Y. И здесь возникает проблема. X-хромосома содержит сотни генов. Если обе её копии в каждой XX-клетке работали бы одинаково активно, многие X-сцепленные гены производили бы примерно вдвое больше продукта, чем в клетках с одной X.

Млекопитающие решили эту проблему радикально: в клетках с несколькими X-хромосомами все копии, кроме одной, в значительной степени выключаются.

Этот процесс называется X-инактивацией.

Как выключить почти целую хромосому

Решение принимается очень рано, когда эмбрион состоит ещё из сравнительно небольшого числа клеток.

В каждой клетке одна X остаётся активной, а другая начинает переходить в подавленное состояние. Ключевую роль играет необычная молекула РНК — XIST. В отличие от обычной информационной РНК, она не служит инструкцией для производства белка. XIST распространяется по той X-хромосоме, с которой была синтезирована, словно покрывая её молекулярным слоем.

После этого к хромосоме привлекаются белковые комплексы, меняющие упаковку ДНК. Хроматин становится более плотным, активность большого числа генов резко снижается, а вся хромосома превращается в компактную структуру. Под микроскопом такую уплотнённую X можно увидеть как тельце Барра.

Особенно интересно другое: сделанный выбор сохраняется.

Если в ранней клетке была выключена X-хромосома от отца, то после её деления дочерние клетки обычно сохраняют тот же вариант. Они дают начало собственному клону клеток с одной и той же активной X.

В другой клетке эмбриона выбор мог оказаться противоположным.

Так постепенно тело превращается в мозаику.

Почему трёхцветная кошка показывает эпигенетику без микроскопа

Один из самых наглядных примеров X-инактивации можно увидеть буквально на улице.

Ген, влияющий на рыжий или чёрный цвет шерсти у кошек, находится на X-хромосоме. Если самка получила один вариант этого гена на одной X и другой вариант на второй, разные группы клеток кожи могут использовать разные X-хромосомы.

В одном участке активна X с вариантом рыжего цвета. В другом — X с вариантом чёрного.

Поскольку клетки размножаются клонами, возникают целые пятна шерсти одного или другого цвета. Так появляется характерная черепаховая окраска. Белые участки у трёхцветных кошек возникают уже по другому генетическому механизму, но рыже-чёрная мозаика — прямое видимое следствие X-инактивации.

Человеческая кожа обычно не демонстрирует этот процесс настолько эффектно, однако принцип тот же. Разные группы клеток женщины могут иметь активными разные родительские X-хромосомы.

Мозаика не обязательно делится пополам

Можно представить, что половина клеток выключает материнскую X, а половина — отцовскую. Иногда распределение действительно оказывается близким к 50:50, но это не обязательное правило.

В раннем эмбрионе клеток ещё мало. Случайность уже может создать перекос. Затем отдельные клеточные линии могут размножаться немного быстрее или медленнее. В результате во взрослом организме одна X иногда остаётся активной значительно чаще другой. Это называют скошенной, или неравномерной, X-инактивацией.

Такой эффект помогает объяснить, почему некоторые X-сцепленные генетические варианты проявляются у разных женщин неодинаково. Если вариант находится на одной из X-хромосом, значение имеет не только его наличие, но и то, какая X оказалась активной в конкретных тканях.

Мозаика при этом неодинакова по всему телу. Соотношение клеток с активной материнской и отцовской X может различаться между кровью, кожей, мышцами и другими тканями.

Выключенная X не полностью молчит

Слово «инактивация» тоже немного обманчиво.

Не все гены на неактивной X замолкают. Часть продолжает работать, причём набор таких генов может различаться между тканями и людьми. Их называют генами, избегающими X-инактивации.

Это одна из причин, почему система компенсации дозы не сводится к простому правилу «две X превращаются в одну работающую X».

Кроме того, сама X-хромосома отличается от обычных хромосом своей эволюционной историей. Когда предковые половые хромосомы начали расходиться, Y постепенно потеряла многие гены, тогда как X сохранила гораздо больше генетической информации. Механизмы компенсации дозы развивались вместе с этой перестройкой системы половых хромосом.

Современная картина поэтому сложнее школьной схемы: одна X активна, другая выключена. В реальности степень подавления зависит от конкретного гена, ткани и клеточного контекста.

Одна ДНК — разные клетки

X-инактивация особенно хорошо показывает, что геном — это не просто список генов.

Две клетки могут содержать практически одинаковую последовательность ДНК, но использовать её по-разному. Последовательность гена при этом не меняется. Меняется его активность и состояние окружающего хроматина.

Именно поэтому X-инактивация считается классическим примером эпигенетики: клетка меняет работу большой части генома, не переписывая саму последовательность ДНК, а затем передаёт это состояние своим дочерним клеткам.

В теле одной женщины поэтому сосуществуют огромные клеточные популяции с разной активной X-хромосомой. Они принадлежат одному человеку, содержат один геном — и всё же используют его немного по-разному.

Иногда эпигенетику представляют как что-то абстрактное, существующее поверх генов. X-инактивация показывает её почти физически: организм действительно состоит из клеточных участков с разными версиями работающей X-хромосомы.

А у черепаховой кошки эту молекулярную мозаику можно увидеть просто по цвету шерсти.