Заразный рак у собак: опухоль, которой тысячи лет

Заразный рак у собак существует уже несколько тысячелетий. За это время сменились бесчисленные поколения животных, а клетки одной и той же опухоли продолжают жить. Они переходят от собаки к собаке, размножаются в новом организме и передаются дальше. Первое животное, у которого возник этот рак, давно погибло, но его опухоль до сих пор существует.

Речь о CTVT (canine transmissible venereal tumor), трансмиссивной венерической опухоли собак. Это один из редких случаев, когда рак ведёт себя почти как инфекционный паразит. При заражении передаётся не вирус, способный вызвать опухоль, а сами живые раковые клетки.

Их генетическая история оказалась настолько необычной, что учёные смогли восстановить путешествие опухоли через тысячелетия и континенты.

Рак, который пережил своего первого хозяина

Обычно рак существует только внутри организма, в котором возник. Когда человек или животное умирает, вместе с ним погибают и опухолевые клетки. Даже метастазы остаются частью того же организма.

CTVT нарушает это правило.

Во время спаривания опухолевые клетки могут попадать на повреждённые слизистые оболочки другой собаки. Если они приживаются, возникает новая опухоль. Но генетически её клетки остаются потомками исходного рака, появившегося у совершенно другого животного.

Это означает, что CTVT не возникает заново у каждой заболевшей собаки. Все современные опухоли этой линии имеют общего клеточного предка.

В 2014 году группа Элизабет Мёрчисон из Кембриджского университета секвенировала геномы двух таких опухолей. Учёные обнаружили около 1,9 миллиона соматических замен в ДНК и предположили, что первый носитель рака жил приблизительно 11 000 лет назад.

Позднее эту оценку уточнили.

В 2019 году международная группа под руководством Адриана Баэс-Ортеги опубликовала в Science гораздо более масштабное исследование. Авторы проанализировали экзомы 546 опухолей CTVT, собранных в разных странах мира.

Экзом — это совокупность участков генома, кодирующих белки. Сравнивая накопившиеся в них мутации, исследователи построили эволюционное дерево опухолевой линии.

Получилась своеобразная генетическая летопись.

По новой оценке, CTVT возникла около 6220 лет назад. Статистический интервал неопределённости составил приблизительно 4100–8500 лет. Вероятным местом происхождения оказалась Центральная или Северная Азия.

Иначе говоря, возраст опухоли измеряется тысячелетиями, хотя точную дату её появления установить невозможно.

Как опухоль путешествовала по миру

Каждый раз, когда клетки CTVT переходят к новому хозяину, они продолжают накапливать мутации. Часть этих изменений передаётся следующим поколениям опухолевых клеток.

Если одинаковая мутация встречается в опухолях из разных стран, это может указывать на их общее происхождение. Более поздние изменения помогают восстановить последовательность распространения отдельных ветвей.

Используя такие генетические следы, исследователи обнаружили, что долгое время CTVT, вероятно, оставалась в сравнительно ограниченном регионе.

Около 1900 лет назад от общего предка отделились ветви, потомки которых сохранились до наших дней. Позднее опухоль распространилась по Азии и Европе.

Самый стремительный этап начался примерно 500 лет назад, когда люди стали активно перевозить собак между континентами.

Вместе с животными путешествовали и опухолевые клетки. Так CTVT оказалась в Америке, Африке, Австралии и других регионах.

К XX веку она распространилась практически по всему миру.

Удивительно, что геном опухоли сохранил не только историю её распространения, но и следы воздействия окружающей среды. Исследователи обнаружили мутационные признаки ультрафиолетового повреждения ДНК и необычный мутационный процесс, действовавший на ранних этапах существования CTVT, но впоследствии исчезнувший.

Таким образом, геном одной раковой линии стал своеобразным архивом событий, происходивших задолго до рождения современных собак.

Почему иммунитет не уничтожает чужой рак?

Здесь возникает парадокс.

Иммунная система позвоночных умеет отличать собственные клетки от чужих. Именно поэтому пересадка тканей между генетически различными организмами обычно требует контроля иммунного отторжения.

Опухолевые клетки CTVT фактически представляют собой чужеродный клеточный трансплантат.

Для распознавания клеток иммунная система использует в том числе молекулы главного комплекса гистосовместимости — MHC. Они помогают иммунным клеткам оценивать происходящее внутри других клеток.

CTVT способна снижать экспрессию этих молекул и временно избегать полноценного иммунного ответа.

Но такое уклонение не всегда сохраняется.

У некоторых собак опухоль переходит в фазу регрессии, когда её рост прекращается, а размеры уменьшаются. В этом процессе участвуют иммунные клетки, способные распознавать и уничтожать опухолевую ткань.

В работе, опубликованной в Cancer Cell в 2018 году, исследователи изучали последовательные биопсии CTVT во время лечения винкристином. Они обнаружили, что регрессия сопровождается активацией воспалительных сигнальных путей, проникновением иммунных клеток в опухоль и изменениями экспрессии генов и метилирования ДНК.

Эти результаты показывают, насколько важен иммунный ответ для устранения CTVT. Однако исследование проводилось на опухолях, получавших химиотерапию, поэтому оно не доказывает, что подобное выздоровление часто происходит без лечения.

Спонтанная регрессия CTVT описана, но её частота в естественных условиях остаётся предметом обсуждения. Заболевание может прогрессировать, а при отсутствии своевременной помощи приводить к тяжёлым последствиям. При этом CTVT обычно хорошо поддаётся ветеринарной химиотерапии.

Почему тасманийским дьяволам повезло меньше?

В природе существует ещё один пример заразного рака — лицевая опухоль тасманийских дьяволов.

Механизм распространения похож: живые опухолевые клетки переходят между животными, обычно во время укусов.

Но последствия гораздо тяжелее.

Одна из линий такого рака, DFT1, обычно вызывает смертельное заболевание. Она привела к резкому сокращению численности тасманийских дьяволов в отдельных регионах.

Её клетки тоже способны избегать иммунного распознавания, в частности за счёт подавления экспрессии MHC-I. Исследователи показали, что это подавление связано с обратимыми изменениями регуляции генов, включая эпигенетические механизмы.

Впрочем, иммунная защита дьяволов не полностью беспомощна. В природе зарегистрированы редкие случаи регрессии опухолей, а экспериментальная иммунотерапия продемонстрировала возможность вызвать противоопухолевый ответ.

Разница между двумя видами рака заключается не в простом наличии или отсутствии иммунитета.

CTVT и опухоли тасманийских дьяволов различаются происхождением, биологией, способами взаимодействия с иммунной системой и продолжительностью совместной эволюции с хозяевами.

Собачья опухоль существует тысячелетиями. Линии заразного рака тасманийских дьяволов возникли сравнительно недавно.

Можно предположить, что длительное сосуществование CTVT с собаками способствовало формированию особого баланса между ростом опухоли, её передачей и иммунным контролем. Но это эволюционное объяснение нельзя считать окончательно доказанным.

У этого сравнения есть и другая сторона: заразный рак, который слишком быстро убивает хозяев, может лишиться возможности передаваться дальше.

CTVT демонстрирует необычную эволюционную стратегию. Её клетки научились существовать за пределами одного организма, используя последовательно сменяющих друг друга хозяев.

Для большинства опухолей смерть организма означает конец всей клеточной линии. Для CTVT она может оказаться лишь очередной сменой хозяина.