Алкоголь и рак печени: опухоль может возникать разными путями

Алкоголь и рак печени связаны не только тем, что употребление спиртного повышает риск заболевания. В экспериментах на мышах оказалось, что алкоголь способен менять сам путь, по которому формируется опухоль: из каких клеток она возникает, какие метаболические программы использует и насколько доступной становится для иммунной системы.

Печень устроена не как однородная масса одинаковых клеток. Гепатоциты в разных участках печёночной дольки выполняют разные задачи. Клетки ближе к воротной вене активнее участвуют в обмене аминокислот и образовании глюкозы, а клетки ближе к центральной вене специализируются, среди прочего, на обезвреживании чужеродных веществ. Это функциональное разделение называют зональностью печени.

Авторы работы в Nature Communications сравнили три мышиные модели развития гепатоцеллюлярной карциномы: на фоне метаболического стеатогепатита MASH, алкогольного поражения печени и сочетания метаболических нарушений с воздействием алкоголя — MetALD. Чтобы понять происхождение опухолевых клеток, они использовали генетическое отслеживание клеточных линий, а также анализ экспрессии генов, метаболитов и иммунного микроокружения опухоли.

Когда клетка меняет свою «профессию»

При MASH особенно интересной оказалась группа опухолей с активированным β-катенином — белком, который одновременно участвует в регуляции роста клеток и поддержании зональной организации печени.

Можно было ожидать, что такие опухоли возникают из клеток той зоны, где β-катениновая программа обычно наиболее активна. Но отслеживание клеточных линий показало другое. Большинство опухолей начинались из гепатоцитов периportalьной и средней зон, а затем приобретали свойства клеток, расположенных ближе к центральной вене.

В одном из экспериментов 96% из 61 исследованного опухолевого узла несли метку клеток исходной периportalьной или средней зоны. Иными словами, при опухолевой трансформации клетка не просто начинала бесконтрольно делиться — она меняла свою метаболическую идентичность.

Одновременно активировалась цепочка, связывающая обмен веществ с подавлением противоопухолевого иммунитета. Фермент IDO1 усиливает превращение аминокислоты триптофана в кинуренин. Кинуренин, в свою очередь, активирует рецептор AhR, который регулирует работу множества генов. В этой модели система IDO1–кинуренин–AhR формировала состояние, при котором опухоль хуже контролировалась иммунными клетками.

Это важно, потому что активность β-катенина в гепатоцеллюлярной карциноме давно связывают с так называемым immune-excluded состоянием: Т-клеткам труднее эффективно атаковать такую опухоль.

Что изменил алкоголь

Когда к метаболическому поражению печени добавляли этанол, результат оказался не простым усилением уже существующего процесса.

Алкоголь нарушал метаболические программы клеток перивенозной зоны и перестраивал сигнальную систему β-катенин–AhR. Состав опухолей становился более неоднородным. Наряду с опухолями гепатоцитарного происхождения возникали опухоли, связанные с клетками желчных протоков и печёночными клетками-предшественниками.

Изменилось и происхождение β-катенин-положительных опухолей. Если без алкоголя почти все такие узлы в эксперименте были связаны с периportalьными и среднезональными гепатоцитами, то при сочетании метаболической болезни с этанолом около 90% исследованных узлов уже не несли эту клеточную метку.

Параллельно снижалась активность иммуносупрессивной системы кинуренин–AhR и менялось иммунное окружение опухоли. В MetALD-модели в опухоли проникало больше CD4+ и CD8+ T-клеток и было меньше некоторых миелоидных клеток, подавляющих иммунный ответ.

Наиболее наглядно различие проявилось при блокаде PD-1 — одного из иммунных «тормозов», которыми опухоли могут пользоваться для защиты от Т-клеток. MASH-опухоли практически не отвечали на anti-PD-1 в этой модели. В группе MetALD средний объём опухолей после лечения уменьшился примерно на 73,5%, а число опухолевых узлов — примерно с 16 до 5 на животное.

Авторы получили и обратное подтверждение механизма. Фармакологическое подавление AhR или удаление β-катенина непосредственно в гепатоцитах уменьшало опухолевую нагрузку при MASH и восстанавливало чувствительность опухолей к блокаде PD-1.

Одна опухоль — разные биологические маршруты

Работа показывает, почему одинаковое название диагноза не обязательно означает одинаковую биологию заболевания. Гепатоцеллюлярная карцинома может формироваться из разных клеточных состояний и приходить к разным вариантам иммунного микроокружения в зависимости от того, какое хроническое повреждение предшествовало опухоли.

Но здесь особенно важно не перепутать причину и следствие. Из этих результатов совершенно не следует, что алкоголь может быть полезен для иммунотерапии. Этанол остаётся канцерогенным и гепатотоксическим фактором. В эксперименте он усиливал стеатоз, клеточное старение и перестройку ткани печени и одновременно создавал дополнительные траектории возникновения опухоли.

Кроме того, это прежде всего доклиническая работа. Основные причинные эксперименты выполнены на мышах, а некоторые ключевые сравнения включали всего по пять животных в группе. Поэтому наблюдаемую чувствительность MetALD-опухолей к anti-PD-1 нельзя напрямую переносить на пациентов с алкогольным и метаболическим поражением печени.

Главный вывод работы другой: причина хронического повреждения печени может определять не только вероятность появления рака, но и то, из каких клеточных программ он вырастет и каким образом будет взаимодействовать с иммунной системой. Для будущей терапии это означает, что происхождение опухоли и состояние окружающей печени могут оказаться не менее важными, чем сама мутация внутри раковой клетки.