Беременность и метастазы рака: механизм в опытах на мышах

Беременность и метастазы рака оказались связаны в опытах на мышах через молекулу, которая обычно помогает организму ограничивать воспаление. Во второй половине беременности уровень аденозина в крови животных повышался, а лёгкие и печень становились более удобной средой для закрепления опухолевых клеток. Это не означает, что беременность сама по себе вызывает рак или неизбежно ускоряет его распространение у человека.

Работа посвящена возможному биологическому механизму и в основном выполнена на мышах. Человеческая часть исследования включала здоровых беременных женщин, а не пациенток с опухолями.

Как беременность изменила путь метастазирования

Авторы использовали несколько моделей: рак молочной железы, рак поджелудочной железы и меланому у беременных, псевдобеременных и не спаривавшихся мышей. Опухолевые клетки вводили под кожу, чтобы проследить рост первичной опухоли и последующее распространение, либо непосредственно в кровоток, чтобы проверить их способность закрепляться в лёгких.

У беременных животных первичные опухоли росли быстрее, а метастазов в лёгких было больше. Эффект сохранялся и в модели с внутривенным введением клеток. Это важно: в таком опыте различие нельзя объяснить только тем, что более крупная первичная опухоль успела выпустить больше клеток в кровь.

Беременность, по-видимому, меняла и сами органы, куда прибывали опухолевые клетки. Метаболический анализ указал на аденозин. Эта небольшая сигнальная молекула образуется при расщеплении АТФ и обычно накапливается при стрессе, нехватке кислорода и повреждении тканей.

Она помогает сдерживать чрезмерное воспаление, но в опухолевом контексте тот же механизм может ослаблять иммунный надзор. В матке и плаценте беременных мышей стало больше миелоидных клеток, несущих ферменты CD39 и CD73. Эти ферменты последовательно превращают внеклеточные нуклеотиды в аденозин.

Их экспрессия в репродуктивных тканях была примерно в два-три раза выше, чем в матке небеременных животных, а уровень аденозина в крови заметно возрастал на поздних сроках.

Как аденозин перенастроил иммунные клетки

Главными посредниками оказались нейтрофилы — клетки врождённого иммунитета, обычно первыми прибывающие к очагу инфекции или повреждения. Под действием аденозина они накапливались в лёгких и печени ещё до появления видимых метастазов. Такое заранее изменённое место называют преметастатической нишей.

Аденозин связывался с рецептором A2A на нейтрофилах и запускал цепочку сигналов cAMP–PKA–NF-κB. В результате на поверхности клеток становилось больше белка PD-L1. Связываясь с PD-1 на T-клетках, PD-L1 передаёт им тормозящий сигнал.

Нейтрофилы с высоким уровнем PD-L1 подавляли размножение CD8+ T-клеток и выработку ими противоопухолевых цитокинов. Так органы, в которых ещё не было заметных опухолевых колоний, становились менее защищёнными. Это не просто корреляция: удаление нейтрофилов, блокирование PD-L1, CD73 или рецептора A2A уменьшало метастазирование у беременных мышей.

Некоторые комбинации действовали сильнее отдельных вмешательств. Авторы также проверили тасквинимод, подавляющий путь S100A9, связанный с привлечением нейтрофилов. Он уменьшал число метастазов в лёгких.

Однако эти эксперименты нельзя считать готовой схемой лечения беременных пациенток: группы животных были небольшими, обычно от четырёх до шестнадцати особей, а дозы и безопасность для человека не изучались.

Что нашли у женщин — и чего пока не доказали

В человеческой части сравнили кровь 30 здоровых женщин на сроке не менее 28 недель и 30 небеременных женщин сходного возраста. У беременных участниц были выше уровни аденозина и нейтрофилов, а на нейтрофилах — больше PD-L1. В лабораторных опытах такие клетки сильнее подавляли активацию T-клеток; блокада PD-1 восстанавливала функцию лишь частично.

Это делает мышиный механизм биологически правдоподобным для человека, но не подтверждает его клиническое значение. В исследовании не было беременных пациенток с раком, не измерялась частота метастазов и не проверялось, предсказывает ли аденозин течение болезни. Возможный вклад гормонов, моноцитов, макрофагов и других изменений беременности также не исключён.

Есть и другие ограничения. Ежедневные инъекции аденозина создавали краткие пики молекулы и не полностью имитировали её длительное умеренное повышение при беременности. Антитела к CD73, PD-L1 и нейтрофилам проникали через плаценту.

До отлучения потомства авторы не увидели явных изменений размера помёта или массы детёнышей, но развитие их иммунной системы подробно не исследовали. Работа показывает возможную цену физиологической иммунной терпимости беременности: механизм, защищающий плод от избыточной атаки иммунитета, в определённых условиях может облегчать выживание распространяющихся опухолевых клеток. Пока это убедительная механистическая гипотеза, подтверждённая на нескольких моделях мышей и поддержанная анализом крови здоровых женщин, но ещё не доказанная причина метастазирования у беременных пациенток.