Блокировка GFRAL при раковой кахексии продлила жизнь мышам

Блокировка GFRAL при раковой кахексии помогла мышам сохранить мышцы и жировые запасы, восстановить силу и дольше жить с тяжёлыми опухолями. Для этого исследователи подавили образование одного рецептора в стволе мозга — не в самой опухоли и не в мышцах. Результат получен только на животных, но он показывает, насколько активно мозг участвует в разрушительном истощении при раке.

Кахексия — это не просто похудение из-за плохого аппетита. При этом синдроме организм ускоренно теряет скелетные мышцы и жир, меняет обмен веществ и хуже отвечает на обычное питание. Человек может получать калории, но это не обязательно останавливает распад тканей.

Слабость нарастает, переносимость противоопухолевого лечения снижается, а прогноз ухудшается.

Как опухоль посылает в мозг сигнал истощения

Одним из посредников этого процесса считается белок GDF15. Его уровень может резко повышаться при раке и других тяжёлых состояниях. С кровью он достигает небольших участков ствола мозга, которые способны считывать химические сигналы из организма.

Там GDF15 связывается с рецептором GFRAL. Этот рецептор расположен главным образом в заднем поле продолговатого мозга и соседнем ядре одиночного пути — областях, связанных с аппетитом, тошнотой и вегетативной регуляцией. Активация пути GDF15–GFRAL уменьшает потребление пищи, но его действие не сводится только к голоду: сигнал также связан с усиленным расходованием энергетических запасов.

Команда из Южной Кореи решила не нейтрализовать сам GDF15 в крови, а уменьшить количество его рецептора в мозге. Для этого был создан антисмысловой олигонуклеотид A427. Это короткая синтетическая цепочка нуклеотидов, комплементарная матричной РНК гена Gfral.

Связавшись с этой РНК, молекула мешает клетке производить белок GFRAL. Препарат однократно вводили непосредственно в желудочек мозга мышей, у которых уже развилась выраженная кахексия. Исследователи использовали модели рака толстой кишки MC38 и рака поджелудочной железы KPC и MPC1.

Такой набор моделей позволил проверить, сохраняется ли эффект при разных опухолях, вызывающих тяжёлое истощение.

Что изменилось после подавления GFRAL

После введения A427 количество GFRAL в задних отделах мозга заметно снижалось. Одновременно уменьшалась активация нейронов, которую авторы отслеживали по белку c-Fos. Иными словами, опухолевый сигнал всё ещё присутствовал в организме, но соответствующие нервные центры реагировали на него слабее.

У животных прекращалась или обращалась вспять потеря массы тела. Лучше сохранялись скелетные мышцы и жировые депо, а сила хватки восстанавливалась. По этому функциональному показателю подавление Gfral оказалось эффективнее системного нейтрализующего антитела против GDF15, с которым авторы сравнивали новый подход.

Наиболее важным результатом стало увеличение выживаемости. В одном из экспериментов примерно к 50-му дню оставались живы около 90% мышей, получивших антисмысловой олигонуклеотид, и около 20% животных контрольной группы. Эта разница не означает, что воздействие уничтожало опухоль.

Гораздо вероятнее, что сохранение мышц, жира и физической функции помогало организму дольше выдерживать тяжесть заболевания. Работа также показывает, почему одного усиленного питания часто недостаточно при кахексии. Если центральная нервная система продолжает поддерживать программу снижения аппетита и расходования запасов, добавление калорий не устраняет сам сигнал.

Блокирование рецептора меняет не только количество съеденной пищи, но и системную реакцию организма на опухоль.

До лечения людей ещё далеко

У исследования есть принципиальное ограничение: A427 вводили прямо в желудочек мозга. Такой способ удобен для доказательства механизма у мышей, но для обычного лечения пациентов он слишком инвазивен. Необходимо найти безопасную систему доставки к нужным клеткам ствола мозга и определить дозу, длительность действия и возможные побочные эффекты.

Кроме того, GDF15–GFRAL — часть нормальной системы ответа на стресс и повреждение. Длительное подавление этого пути может иметь последствия, которые короткие эксперименты на животных не выявляют. Пока неизвестно и то, будет ли такой подход работать при разнообразии человеческих опухолей, стадий болезни и сопутствующего лечения.

Поэтому A427 нельзя считать готовым лекарством от раковой кахексии. Но исследование даёт убедительное доклиническое подтверждение более общей идеи: при опухолевом истощении мозг не просто реагирует на потерю тканей, а помогает поддерживать её. Если удастся безопасно и избирательно прервать этот сигнал, кахексию, возможно, получится лечить как самостоятельный компонент онкологического заболевания, а не только компенсировать её последствия.