Daraxonrasib при раке поджелудочной железы: результаты III фазы

Daraxonrasib при раке поджелудочной железы дал редкий для этой болезни результат: у пациентов с метастатической протоковой аденокарциномой, уже получивших одну линию химиотерапии, медиана общей выживаемости составила 13,2 месяца против 6,7 месяца при стандартной второй линии. Это не означает, что каждому пациенту препарат «добавил» примерно шесть с половиной месяцев жизни. Медиана показывает момент, к которому половина пациентов умерла, а половина оставалась жива; корректнее говорить о почти двукратном увеличении медианы выживаемости.

Речь идёт о RASolute 302 — международном открытом рандомизированном исследовании III фазы. В него включили 500 пациентов с ранее леченным метастатическим раком поджелудочной железы: 248 получали daraxonrasib по 300 мг один раз в сутки, 252 — химиотерапию по выбору врача. У 91,8% опухолей была выявлена мутация RAS в кодоне G12 — самая распространённая группа изменений RAS при этом заболевании.

Что показало прямое сравнение

В общей группе медиана общей выживаемости была 13,2 месяца на daraxonrasib и 6,7 месяца на химиотерапии.

Отношение рисков смерти составило 0,40. Это означает, что в течение периода наблюдения риск смерти в каждый момент времени в группе препарата был примерно на 60% ниже, но это не то же самое, что «60% пациентов были спасены» или что жизнь каждого больного увеличилась на 60%. Разница была заметна и по времени до прогрессирования заболевания.

Медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,2 месяца против 3,6 месяца, а объективное уменьшение опухоли отмечалось у 31,6% пациентов на daraxonrasib и у 11,2% на химиотерапии. Основные результаты были сходными и в заранее определённой группе пациентов с мутациями RAS G12. Для рака поджелудочной железы особенно важно, что речь идёт не только об уменьшении опухоли на снимках.

Одной из двух основных конечных точек была общая выживаемость — показатель, который непосредственно отражает, сколько живут пациенты. Медиана наблюдения на момент анализа составляла 8,5 месяца, поэтому более длительное наблюдение всё ещё необходимо для оценки устойчивости эффекта.

Почему мишень RAS так важна

Белки RAS можно представить как молекулярный переключатель роста. В норме они переходят между неактивным состоянием, связанным с GDP, и активным состоянием, связанным с GTP.

После активации RAS передаёт клетке сигнал, запускающий рост и деление. При многих опухолевых мутациях этот переключатель слишком долго остаётся во включённом положении. В протоковой аденокарциноме поджелудочной железы онкогенные изменения RAS встречаются более чем в 90% случаев, чаще всего затрагивая KRAS.

Именно поэтому путь RAS десятилетиями считался одной из самых привлекательных и одновременно самых трудных лекарственных мишеней в онкологии. Daraxonrasib относится к так называемым RAS(ON)-ингибиторам: он нацелен на активную, связанную с GTP форму RAS. Его механизм необычен.

Молекула сначала связывается с клеточным белком циклофилином A, а образовавшийся комплекс присоединяется к активному RAS. В результате RAS уже не может нормально взаимодействовать с белками, которым он передаёт сигнал дальше. Так блокируется одна из центральных сигнальных цепей, поддерживающих рост опухоли.

Важное отличие daraxonrasib от некоторых более ранних ингибиторов KRAS состоит в том, что он не рассчитан только на одну конкретную мутацию. Это позволяет потенциально охватывать более широкий спектр RAS-зависимых опухолей.

Что пока нельзя утверждать

Эти результаты не означают, что появилась универсальная «таблетка от рака поджелудочной железы». В исследование включали только пациентов с метастатической протоковой аденокарциномой, которые уже получили одну линию химиотерапии.

По этому исследованию нельзя делать выводы о лечении локализованного заболевания, о первой линии терапии или о профилактике рецидива после операции. Исследование было открытым: пациенты и врачи знали, какое лечение назначено. Для общей выживаемости это менее критично, чем для субъективных показателей, но остаётся особенностью дизайна.

Кроме того, работу финансировала компания Revolution Medicines, разработчик препарата. Побочные эффекты не исчезли. Нежелательные явления третьей степени или выше зарегистрировали у 61,8% пациентов на daraxonrasib и у 69,6% на химиотерапии.

При этом прекращение лечения именно из-за связанных с терапией побочных эффектов происходило значительно реже: у 1,2% против 11,2%. На момент подготовки материала daraxonrasib ещё не одобрен FDA. Заявка на регистрацию для ранее леченного метастатического рака поджелудочной железы принята FDA к рассмотрению.

Поэтому сейчас правильнее говорить о сильном результате III фазы и о потенциально новом стандарте второй линии, а не об уже доступном стандартном лечении. Главный результат RASolute 302 трудно свести к газетной формуле «таблетка удвоила продолжительность жизни». Исследование показало более конкретную и важную вещь: прямое подавление активного RAS может заметно улучшать выживаемость при одной из самых трудно поддающихся лечению опухолей.

И впервые для такого подхода это показано в крупном рандомизированном исследовании III фазы.