FDA одобрило гедатолисиб для лечения распространённого рака молочной железы

Для многих пациенток с гормонозависимым раком молочной железы лечение сначала работает хорошо, но затем опухоль приспосабливается и снова начинает расти. Теперь в США появился новый вариант терапии для части таких случаев: FDA одобрило гедатолисиб — препарат, одновременно блокирующий несколько звеньев одной из главных сигнальных систем раковой клетки. Препарат под торговым названием Revtorpyk разрешён в комбинации с фулвестрантом, а также с фулвестрантом и палбоциклибом.

Показание касается взрослых пациентов с местнораспространённым или метастатическим HR-положительным, HER2-отрицательным раком молочной железы, у которых не выявлена мутация PIK3CA и заболевание прогрессировало после как минимум одной линии эндокринной терапии при метастатическом процессе. Решение FDA основано на результатах третьей фазы международного исследования VIKTORIA-1. Оно не означает, что препарат излечивает метастатический рак или уже доказанно продлевает жизнь.

Однако исследование показало выраженное увеличение времени, в течение которого болезнь не прогрессировала.

Три способа лечения после развития устойчивости

В исследование включили 392 человека с HR-положительным, HER2-отрицательным распространённым раком молочной железы без выявленной мутации PIK3CA. До включения заболевание уже прогрессировало во время или после лечения ингибитором CDK4/6 вместе с нестероидным ингибитором ароматазы. Участников случайным образом распределили примерно поровну между тремя группами.

Первая получала гедатолисиб, фулвестрант и палбоциклиб. Вторая — гедатолисиб и фулвестрант. Контрольная группа получала только фулвестрант.

Фулвестрант блокирует действие эстрогенового рецептора, от которого зависит рост большинства опухолей этого типа. Палбоциклиб тормозит белки CDK4 и CDK6, необходимые клетке для перехода к делению. Гедатолисиб действует на ещё одну систему — сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR, который регулирует рост, обмен веществ и выживание клетки.

Этот путь можно представить как разветвлённую цепь команд, передающих клетке сигнал продолжать рост. В опухоли он часто становится чрезмерно активным и помогает обходить действие гормональной терапии и ингибиторов CDK4/6. Гедатолисиб блокирует все четыре изоформы PI3K первого класса, а также комплексы mTORC1 и mTORC2, то есть воздействует сразу на несколько участков этой цепи.

Девять месяцев без прогрессирования вместо двух

При медиане наблюдения 10,1 месяца медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,3 месяца в группе тройной терапии и 7,4 месяца в группе гедатолисиба с фулвестрантом.

В контрольной группе, получавшей только фулвестрант, она равнялась 2,0 месяца. Для тройной комбинации отношение рисков прогрессирования или смерти составило 0,24, а для двойной — 0,33. Это соответствует снижению относительной частоты таких событий на 76% и 67% по сравнению с фулвестрантом.

Эти показатели нельзя трактовать как уменьшение индивидуального риска каждой пациентки ровно на такую же величину: отношение рисков описывает различие между группами на протяжении периода наблюдения. Подтверждённый объективный ответ зарегистрировали у 31,5% участников, получавших три препарата, и у 28,3% получавших гедатолисиб с фулвестрантом. В контрольной группе опухоль объективно ответила на лечение только у 1% участников.

Медиана продолжительности ответа составила соответственно 17,5 и 12 месяцев. На момент основного анализа данные об общей выживаемости оставались незрелыми. Умерли 99 из 392 участников, и различия между группами ещё не достигли заранее установленного порога статистической значимости.

Поэтому пока нельзя утверждать, что гедатолисиб продлевает общую продолжительность жизни.

Эффективность пришлось сопоставлять с токсичностью

Самым частым нежелательным явлением, связанным с гедатолисибом, был стоматит — воспаление и язвы слизистой оболочки рта. Он возник у 69,2% участников тройной группы и у 56,9% группы двойной терапии. Тяжёлый стоматит третьей степени наблюдали соответственно у 19,2% и 12,3%.

При добавлении палбоциклиба особенно часто развивалась нейтропения — снижение числа нейтрофилов. Нейтропения третьей или четвёртой степени была зарегистрирована у 62,3% участников тройной группы, тогда как при двойной терапии этот показатель составлял 0,8%. В исследовании также произошли две смерти, которые исследователи сочли связанными с лечением: одна от пневмонии и одна от печёночной недостаточности.

При этом прекращение терапии именно из-за связанных с лечением побочных явлений потребовалось у 2,3% участников тройной группы и у 3,1% группы двойной терапии. Тяжёлая гипергликемия, характерная для некоторых других препаратов этого сигнального пути, возникла у 2,3% пациентов в каждой группе гедатолисиба. FDA потребовало провести дополнительное рандомизированное исследование, чтобы подробнее оценить переносимость утверждённой дозы, тяжёлый стоматит и побочные явления, приводящие к снижению дозы или перерывам в лечении.

Продолжается и наблюдение за общей выживаемостью. У VIKTORIA-1 есть и другие ограничения. В качестве контроля использовали только фулвестрант, хотя во многих странах после предшествующей терапии доступны и другие варианты.

Пациентов с неконтролируемым диабетом, тяжёлым поражением внутренних органов и плохим общим состоянием не включали, поэтому результаты нельзя автоматически переносить на всех больных метастатическим раком. Кроме того, исследование финансировал производитель гедатолисиба, который участвовал в его разработке, анализе данных и подготовке публикации. Тем не менее результат важен для группы пациентов, у которых отсутствует мутация PIK3CA.

Ранее многие препараты, направленные на этот сигнальный путь, применялись главным образом при наличии определённых молекулярных нарушений. Гедатолисиб показал, что широкое подавление PI3K/AKT/mTOR может быть клинически эффективным и без выявленной мутации PIK3CA. Теперь это не только результат испытания, но и одобренный в США вариант лечения — при условии тщательного контроля токсичности и дальнейшего наблюдения за долгосрочными исходами.