Иммунотерапия колоректального рака: что меняет COMMIT

Иммунотерапия колоректального рака уже стала стандартом для опухолей с особым молекулярным признаком — дефицитом системы репарации ДНК и высокой микросателлитной нестабильностью, dMMR/MSI-H. Но даже в этой группе часть опухолей рано перестаёт отвечать на иммунную терапию. Исследование COMMIT проверило, можно ли уменьшить риск такого раннего прогрессирования, если сразу добавить химиотерапию и препарат, блокирующий рост сосудов.

Такие опухоли особенно чувствительны к иммунным препаратам не случайно. При дефекте системы репарации клетки хуже исправляют ошибки, возникающие при копировании ДНК. В опухоли накапливается много мутаций, а вместе с ними — изменённых белков, которые иммунная система может распознавать как чужеродные.

Ингибиторы контрольных точек снимают часть тормозящих сигналов и помогают Т-клеткам атаковать опухоль.

Что сравнивали в COMMIT

COMMIT был многоцентровым открытым рандомизированным исследованием. Изначально пациентов распределяли между тремя вариантами первой линии лечения: химиотерапией mFOLFOX6 с бевацизумабом, одним атезолизумабом или сочетанием всех этих препаратов. Однако после результатов KEYNOTE-177, закрепивших иммунотерапию в первой линии при dMMR/MSI-H опухолях, чисто химиотерапевтическую группу закрыли после включения 20 человек.

Главное сравнение поэтому осталось между двумя группами по 41 пациенту: атезолизумаб отдельно и атезолизумаб вместе с mFOLFOX6 и бевацизумабом. Медиана наблюдения составила 46 месяцев. Разница по основной конечной точке оказалась значительной.

Риск прогрессирования или смерти в комбинированной группе был ниже: отношение рисков составило 0,439. Объективный ответ наблюдался у 86,1% пациентов на комбинации против 46% на одном атезолизумабе. Через 12 месяцев заболевание оставалось под контролем у 64,7% и 32,4% пациентов соответственно.

Особенно интересен ранний контроль болезни. В комбинированной группе прогрессирование как лучший ответ было редким, тогда как на монотерапии оно встречалось значительно чаще. Это и создаёт один из главных вопросов исследования: может ли химиотерапия вместе с блокадой VEGF временно «подстраховать» иммунную терапию у пациентов, чья опухоль иначе прогрессировала бы в первые месяцы.

Почему комбинация могла работать лучше

mFOLFOX6 непосредственно повреждает быстро делящиеся опухолевые клетки.

Бевацизумаб блокирует VEGF — сигнал, который опухоль использует для формирования кровеносных сосудов. Теоретически это может не только уменьшать опухолевую массу, но и менять её микроокружение таким образом, чтобы иммунным клеткам было легче действовать. Однако COMMIT не позволяет доказать, что препараты действительно усиливали действие друг друга на иммунном уровне.

Комбинация могла выигрывать и по более простому механизму: пока атезолизумабу требовалось время, химиотерапия уже контролировала чувствительные к ней клетки. Кроме того, статус dMMR/MSI-H определяли локально, без обязательной центральной проверки. Ошибочно классифицированная опухоль могла хуже отвечать на иммунотерапию, но сохранять чувствительность к химиотерапии.

Цена более интенсивного лечения была заметной. Нежелательные явления третьей степени и выше зарегистрировали у 34 из 41 пациента в комбинированной группе и у 18 из 41 на одном атезолизумабе — примерно 83% против 44%. При этом статистически значимого преимущества по общей выживаемости обнаружено не было.

Исследование, впрочем, не имело достаточной мощности для надёжной оценки этого показателя.

Почему результат не меняет стандарт лечения

COMMIT начался в 2017 году, а за годы его проведения лечение dMMR/MSI-H колоректального рака заметно изменилось. Сегодня ключевыми вариантами первой линии являются PD-1-блокада, например пембролизумаб, и двойная иммунотерапия ниволумабом с ипилимумабом. COMMIT не сравнивал свою комбинацию ни с одним из этих современных стандартов: контрольной терапией был атезолизумаб, блокирующий PD-L1.

Поэтому вывод исследования довольно узкий. Добавление mFOLFOX6 и бевацизумаба к атезолизумабу действительно улучшило контроль заболевания и продлило время без прогрессирования по сравнению с одним атезолизумабом. Но это сопровождалось значительно большей токсичностью и не дало доказанного выигрыша в общей выживаемости.

Работа важна прежде всего тем, что указывает на нерешённый клинический вопрос. Возможно, некоторым пациентам с высоким риском раннего прогрессирования действительно нужна более интенсивная первая линия. Но определить этих пациентов и понять, стоит ли добавлять химиотерапию к современной PD-1-основе, можно только в новых исследованиях с точной молекулярной верификацией и прямым сравнением с актуальными стандартами.