Изолейцин и валин при раке простаты усиливают синтез холестерина

Изолейцин и валин при раке простаты оказались не просто строительным материалом для белков. В клетках опухоли эти две незаменимые аминокислоты становятся источником метаболического сигнала, который усиливает производство холестерина и помогает поддерживать работу андрогенного рецептора даже при недостатке мужских половых гормонов. Для рака простаты это особенно важно.

Рост многих таких опухолей зависит от андрогенов, поэтому один из основных подходов к лечению — лишить опухолевые клетки этого сигнала. Со временем, однако, часть опухолей приспосабливается и переходит в кастрационно-резистентное состояние. Работа, опубликованная в Nature Metabolism, показывает один из возможных метаболических механизмов такой адаптации.

Исследователи изучали клетки рака простаты, трёхмерные клеточные модели, органоиды, опухолевые ксенографты у мышей и уже существующие данные человеческих опухолей. Центральным звеном оказался пропионил-КоА — небольшая молекула, возникающая при расщеплении нескольких питательных веществ.

Как аминокислоты превращаются в сигнал

С помощью изотопно меченных молекул авторы проследили, откуда берётся пропионил-КоА в клетках рака простаты. Около 70% его внутриклеточного пула и связанного с ним пропионилкарнитина происходило из изолейцина и валина.

Но пропионил-КоА оказался важен не только как промежуточный продукт обмена веществ. Он способен химически модифицировать белки, присоединяя к определённым аминокислотным остаткам пропионильную группу. Такой процесс называется пропионилированием.

Одной из ключевых мишеней оказался белок SREBP2 — регулятор генов, необходимых для синтеза холестерина. Пропионилирование определённого участка SREBP2 делало его активную ядерную форму более стабильной. В результате клетка дольше сохраняла включённой программу производства холестерина.

Это необычно ещё и потому, что синтез холестерина обычно регулируется отрицательной обратной связью: когда холестерина становится много, клетка должна притормозить его дальнейшее производство. Сигнал через пропионил-КоА позволял частично обойти этот контроль.

От холестерина к андрогенам

Для опухоли простаты дополнительный холестерин особенно ценен. Холестерин — исходное сырьё для синтеза стероидных гормонов, включая андрогены.

Когда исследователи увеличивали уровень пропионил-КоА, в клетках возрастало производство холестерина, а затем тестостерона и дигидротестостерона. Это поддерживало активность андрогенного рецептора. При искусственном лишении клеток андрогенов повышение пропионил-КоА частично восстанавливало их рост и активность сигнального пути.

Образовывался своеобразный замкнутый цикл. Расщепление изолейцина и валина давало пропионил-КоА. Он стабилизировал SREBP2 и усиливал синтез холестерина.

Холестерин использовался для образования андрогенов, а активированный андрогенный рецептор, в свою очередь, стимулировал дальнейшую перестройку липидного обмена и накопление жировых запасов. Связь проверили несколькими способами. Блокирование SREBP2 подавляло вызванное пропионил-КоА накопление холестерина.

Ингибирование синтеза холестерина мешало росту опухолевых сфер. А вмешательство в образование стероидных гормонов ослабляло способность пропионил-КоА поддерживать рост клеток при недостатке андрогенов.

Что произошло у мышей

Авторы также проверили, можно ли воздействовать на этот путь через доступность самих аминокислот. Мышам с ксенографтами кастрационно-резистентных клеток рака простаты давали корм, в котором содержание изолейцина и валина составляло 25% от стандартного уровня.

Общее количество аминокислот в рационе при этом компенсировали другими аминокислотами. За семь недель такая диета заметно подавляла рост опухолей и снижала показатели клеточной пролиферации. В опытах участвовали по 8–9 мышей в каждой группе.

Ограничение этих аминокислот также уменьшало способность опухолевых клеток колонизировать лёгкие. Наблюдения на человеческом материале согласовывались с экспериментальной моделью: в более агрессивных опухолях были обнаружены изменения метаболических путей, совместимые с усиленным образованием пропионил-КоА, а его метаболический маркер был связан с содержанием холестерина в ткани опухоли. Но эти данные у людей остаются ассоциативными.

Главное ограничение работы состоит в том, что механизм исследован преимущественно в клетках, органоидах и мышиных моделях. Диетическое ограничение изолейцина и валина не испытывалось как лечение рака простаты у людей. Более того, это незаменимые аминокислоты, которые организм человека не способен синтезировать самостоятельно.

В части клеточных экспериментов использовались концентрации пропионилкарнитина выше обычных концентраций в сыворотке крови. Авторы поэтому дополнительно изменяли уровень пропионил-КоА генетическими методами и получали согласующиеся результаты. Работа не означает, что мужчинам с раком простаты следует исключать из рациона продукты, содержащие изолейцин и валин.

Она показывает другое: у опухоли обнаружен конкретный метаболический путь, соединяющий расщепление аминокислот с синтезом холестерина, андрогенов и устойчивостью к гормональному стрессу. Если этот механизм подтвердится в дальнейших исследованиях, отдельные его звенья могут стать новыми мишенями для терапии.