Как микробиом меняет доставку нанолекарств в опухоль у мышей

В экспериментах на мышах доставка нанолекарств в опухоль зависела не только от конструкции самого препарата. Её удалось заметно изменить через кишечный микробиом: после курса метронидазола печень медленнее захватывала липосомальный доксорубицин, препарат дольше оставался в крови и в большем количестве попадал в опухоль. Нанолекарствами называют препараты, в которых действующее вещество упаковано в микроскопический носитель — например, липосому или белковую частицу.

Такая упаковка может изменить распределение лекарства в организме и снизить повреждение здоровых тканей. Но на пути к опухоли возникает серьёзное препятствие: значительную часть частиц перехватывает печень. Главную роль в этом фильтре играют клетки Купфера — постоянно живущие в печени макрофаги.

Они распознают и поглощают чужеродные частицы, очищая кровь. Для защиты организма это полезно, но для наномедицины означает, что часть введённого препарата исчезает из кровотока раньше, чем успевает достичь опухоли.

Кишечник настраивает печёночный фильтр

Авторы работы сравнили обычных лабораторных мышей с животными, выращенными без микроорганизмов, изменяли состав микробиоты разными антибиотиками и пересаживали кишечные сообщества от одних животных другим. Дополнительно они анализировали отдельные клетки печени и состав метаболитов.

Среди испытанных антибиотиков сильнее всего действовал метронидазол. После него печёночные макрофаги хуже поглощали модельные наночастицы и липосомы. Однако у безмикробных мышей, изначально не имевших микробиоты, метронидазол такого эффекта не вызывал.

Прямое воздействие антибиотика на изолированные макрофаги также не снижало захват частиц. Особенно убедительным оказался эксперимент с пересадкой микробиоты. Кишечные бактерии от мышей, получавших метронидазол, переносили безмикробным животным.

В пересаженном материале не обнаружили остаточного антибиотика, но у получателей печень всё равно слабее захватывала нанолекарства, а в опухоль их попадало больше. Значит, изменённое состояние микробного сообщества само могло передавать этот эффект. Связующим звеном оказались желчные кислоты.

После перестройки микробиоты снижались уровни холевой и дезоксихолевой кислот. Когда эти вещества добавляли к мышиным или человеческим клеткам Купфера в лаборатории, клетки активнее поглощали наночастицы и липосомы. Иными словами, микробиом не направлял лекарство к опухоли напрямую.

Он менял химические сигналы, поддерживавшие печёночные макрофаги в более «прожорливом» состоянии.

Лекарство дольше оставалось в кровотоке

Фармакокинетику подробно проверили на мышах с опухолями MC38, которым вводили Doxil — липосомальную форму доксорубицина. После метронидазола площадь под кривой концентрации препарата за 48 часов увеличилась примерно с 420 до 665 мкг·ч/мл. Расчётный период полувыведения вырос с 32,9 до 70,8 часа.

Одновременно в печени обнаруживали меньше доксорубицина, а в опухолях — больше. Эффект наблюдали не только для Doxil, но и для Abraxane, в котором паклитаксел связан с частицами альбумина, а также для экспериментальных полимерных наночастиц. Перестройка микробиоты усиливала действие нанопрепаратов в моделях опухолей толстой кишки, молочной железы, меланомы и поджелудочной железы.

В нескольких моделях сочетание антибиотика с нанохимиотерапией сильнее замедляло рост опухоли, чем один препарат. Там, где оценивали выживаемость, она также увеличивалась. Эффект сохранялся у мышей без функциональных T-клеток, поэтому его нельзя объяснить только усилением адаптивного противоопухолевого иммунитета.

Почему это ещё не способ лечения

Работа выполнена преимущественно на мышах.

Человеческая часть ограничивалась опытами с приобретёнными клетками Купфера в культуре: они подтвердили реакцию на желчные кислоты, но не показали, что тот же подход улучшит доставку лекарств пациентам. Кроме того, животные получали метронидазол 21 день. Антибиотики способны нарушать микробиом, вызывать побочные эффекты и способствовать отбору устойчивых бактерий.

Поэтому результат нельзя трактовать как рекомендацию принимать антибиотик перед химиотерапией. Практическая ценность работы в другом. Она показывает, что печёночное удаление нанолекарств — не полностью фиксированное свойство организма.

На него может влиять ось «микробиом — желчные кислоты — клетки Купфера». Если этот механизм подтвердится у людей, в будущем можно будет искать более точные способы временно менять нужные бактерии, желчные кислоты или состояние печёночных макрофагов, не разрушая микробиоту целиком.