Как раковые клетки забирают мембраны у соседей

В опухоли поджелудочной железы раковые клетки забирают мембраны у соседних фибробластов — и вместе с их фрагментами получают холестерин, необходимый для роста. За этой необычной формой клеточного питания скрывается ещё один эффект: она связана с ослаблением Т-клеток, которые должны атаковать опухоль.

Рак поджелудочной железы окружён плотной сетью соединительной ткани. Значительную её часть создают фибробласты — клетки, которые в норме поддерживают структуру органов, а в опухоли могут работать на её развитие. Эта ткань занимает большую часть объёма опухоли и содержит сравнительно мало работающих кровеносных сосудов.

Отсюда давний вопрос: как злокачественные клетки получают достаточно липидов, особенно холестерина, если доступ к крови ограничен?

Холестерин проходит через соседнюю клетку

Чтобы проследить путь холестерина, авторы исследования использовали мышиные опухоли поджелудочной железы. Животным вводили частицы липопротеинов низкой плотности с флуоресцентно меченным холестерином.

Сначала метка накапливалась в фибробластах, связанных с опухолью. Позже она появлялась в раковых клетках, часто именно там, где их мембраны соприкасались с фибробластами. У опухолевых клеток непосредственно рядом с ними меченого холестерина было примерно вдвое больше, чем у более удалённых.

В экспериментах с культурами клеток выяснилось, что решающее значение имеет физический контакт. Когда фибробласты и опухолевые клетки выращивали вместе, последние быстро получали фрагменты чужих мембран. Если же клетки разделяли перегородкой, пропускающей растворимые вещества, передача практически прекращалась.

Этот процесс называется трогоцитозом — буквально «подъеданием». Одна живая клетка захватывает небольшие участки поверхности другой, не поглощая её целиком. Для опухоли такой фрагмент становится готовой порцией мембранных липидов, включая холестерин.

Авторы проверили, имеет ли эта передача значение для выживания. Клетки рака поджелудочной железы, у которых экспериментально нарушили собственный синтез холестерина, погибали в бедной липидами среде. Контакт с фибробластами помогал им выжить и расти. При этом среда, в которой фибробласты находились раньше, такого эффекта не давала.

Значит, дело было не просто в выделяемых ими растворимых веществах. Опухолевые клетки действительно использовали непосредственный контакт с соседями как дополнительный способ получать необходимые липиды.

Что превращает прикосновение в передачу мембраны

При контакте опухолевой клетки с фибробластом в последнем запускается поток ионов кальция через каналы Orai. Кальций активирует белок ANO6, известный также как аноктамин-6. Он меняет расположение липидов между двумя слоями клеточной мембраны.

В результате на наружной поверхности фибробласта появляется фосфатидилсерин — липид, который обычно расположен преимущественно с внутренней стороны мембраны.

Его присутствие снаружи становится сигналом, облегчающим захват мембранного участка соседней клеткой. В данном случае фибробласт остаётся живым: речь не о поглощении погибшей клетки, а о передаче части поверхности между контактирующими клетками.

Когда авторы снижали активность ANO6 в фибробластах, передача мембран опухолевым клеткам почти исчезала. Возвращение работающего белка восстанавливало процесс.

Таким образом, исследователи связали необычный способ получения холестерина с конкретным молекулярным механизмом.

Одна мембрана помогает опухоли дважды

Неожиданная часть истории касается иммунитета.

Цитотоксические Т-лимфоциты должны распознавать и уничтожать опухолевые клетки. Но они тоже контактируют с фибробластами и могут забирать фрагменты их мембран. Вместе с ними Т-клетки получают избыток холестерина, который в условиях опухоли связан со снижением их противоопухолевой активности.

В клеточных экспериментах выключение ANO6 в фибробластах уменьшало перенос мембран и холестерина в Т-лимфоциты. После этого Т-клетки активнее вырабатывали интерферон-гамма и эффективнее уничтожали клетки-мишени.

У мышей с опухолями поджелудочной железы лечение клофазимином сопровождалось снижением содержания холестерина в опухолевых Т-клетках и признаками восстановления их активности. В частности, увеличивалась экспрессия молекул, связанных с противоопухолевым ответом, а некоторые маркеры истощения Т-клеток снижались.

Авторы также испытали клофазимин и никлозамид — препараты, способные подавлять активность ANO6. На мышиных моделях трёхнедельное лечение уменьшало массу опухолей. Генетическое отсутствие ANO6 у животных тоже замедляло рост определённых опухолевых трансплантатов.

Дополнительный аргумент дали данные пациентов. Более высокая экспрессия ANO6 в опухолях поджелудочной железы была связана с худшей общей выживаемостью. Но сама по себе такая связь не доказывает, что именно этот белок определяет прогноз заболевания.

Пока результаты остаются доклиническими. Клофазимин и никлозамид действуют не только на ANO6, поэтому уменьшение опухолей нельзя полностью приписать блокировке трогоцитоза. Кроме того, ANO6 влияет и на другие свойства фибробластов, включая образование окружающего опухоль межклеточного матрикса. Эффективность такого подхода у пациентов в этой работе не проверяли.

Получается, что плотная ткань вокруг опухоли служит ей не только опорой. Через непосредственные контакты с фибробластами рак получает недостающие липиды, а Т-клетки приобретают избыток холестерина, способный мешать их работе.

Два преимущества для опухоли начинаются с одного и того же движения мембраны.