Метастазы рака молочной железы в мозг: двойной трюк SIRPα

Метастазы рака молочной железы в мозг могут получать от одной и той же молекулы сразу два преимущества. Белок SIRPα помогает опухолевым клеткам перестраивать собственные митохондрии, а одновременно меняет окружение метастаза так, что местные иммунные клетки мозга реагируют слабее. Такой механизм авторы новой работы проследили на человеческих образцах, культурах клеток и в моделях тройного негативного рака молочной железы у мышей.

SIRPα хорошо известен иммунологам. Обычно его изучают на клетках иммунной системы как часть сигнального пути, который способен подавлять их активность. Но исследователи заметили неожиданную деталь: этот белок присутствует и в самих опухолевых клетках.

Анализ данных секвенирования отдельных клеток человека показал повышенную экспрессию SIRPα в злокачественных клетках тройного негативного рака молочной железы. Ещё выше она оказалась в образцах метастазов из молочной железы в мозг. Клеточные линии, специально отобранные по способности метастазировать в мозг, тоже производили больше SIRPα, чем исходные клетки.

Возник вопрос: это просто признак более агрессивной опухоли или SIRPα сам помогает ей распространяться?

Первый эффект: митохондрии начинают дробиться

Когда исследователи изменяли количество SIRPα в опухолевых клетках, одним из наиболее заметных последствий оказалась перестройка митохондрий.

Митохондрии не являются неподвижными «батарейками». Они постоянно соединяются друг с другом и снова разделяются. Баланс между слиянием и делением влияет не только на производство энергии, но и на движение клетки, реакцию на стресс и другие свойства, важные для метастазирования.

SIRPα усиливал деление митохондрий через сигнальную цепочку SHP2–ERK–Drp1. Последний белок, Drp1, непосредственно участвует в разделении митохондрии на более мелкие фрагменты.

Когда SIRPα было больше, митохондриальная сеть становилась более фрагментированной, а опухолевые клетки приобретали свойства, связанные с большей способностью к распространению. В опытах на животных усиленная экспрессия SIRPα в раковых клетках увеличивала системное метастазирование.

Но на этом действие SIRPα не заканчивалось.

Второй эффект: иммунная защита мозга становится терпимее

Чтобы сформировать метастаз, раковой клетке недостаточно попасть в мозг. Ей нужно пережить встречу с новым окружением, в том числе с микроглией — местными иммунными клетками центральной нервной системы.

Пространственный анализ белков вокруг опухолевых клеток вывел исследователей на фибронектин. Это белок внеклеточного матрикса — своеобразной сети, окружающей клетки и влияющей на их поведение.

Повышенная активность SIRPα была связана с увеличением фибронектина. А фибронектин, в свою очередь, менял состояние микроглии: у этих клеток слабее включались воспалительные сигналы и метаболическая перестройка, необходимая для полноценного иммунного ответа.

Иными словами, опухоль меняла не только себя. Она меняла и место, куда собиралась поселиться.

Получилась двойная схема. Внутри раковой клетки SIRPα через SHP2, ERK и Drp1 усиливал деление митохондрий и метастатические свойства. Снаружи опухолевой клетки связанное с SIRPα накопление фибронектина делало микроглию менее активной и облегчало уход от иммунного надзора.

Авторы проверили и обратный вариант. Когда SIRPα подавляли, количество метастатических очагов в мозге в мышиных моделях уменьшалось.

Это важный результат, но пока именно доклинический. У пациентов никто не проверял, уменьшает ли блокирование SIRPα риск появления метастазов в мозге или улучшает выживаемость. Человеческая часть исследования показывает, что SIRPα действительно повышен в опухолевых клетках и образцах метастазов, тогда как причинную роль механизма исследовали преимущественно на клетках и животных.

Работа интересна ещё и тем, что меняет привычный взгляд на SIRPα. Раньше внимание в основном было сосредоточено на этом белке как на регуляторе иммунных клеток. Здесь оказалось, что сама раковая клетка может использовать SIRPα как собственный инструмент метастазирования.

Одна молекула при этом действует сразу по двум направлениям: делает опухолевую клетку более приспособленной к распространению и одновременно помогает превратить мозговую ткань вокруг неё в менее враждебную среду.