Метилирование ДНК при менингиоме: риск прогрессирования

Метилирование ДНК при менингиоме может содержать информацию, которую не всегда видно под микроскопом. Две опухоли одного гистологического класса способны вести себя по-разному: одна годами остаётся под контролем после операции, другая растёт снова. В новой работе авторы нашли эпигенетическую сигнатуру, связанную именно с таким различием в поведении опухоли.

Менингиомы возникают из оболочек, окружающих головной и спинной мозг, и считаются наиболее распространёнными первичными опухолями центральной нервной системы у взрослых. Большинство из них растёт относительно медленно, но часть опухолей рецидивирует и становится клинически агрессивной. Существующая классификация учитывает морфологию, степень злокачественности и некоторые молекулярные изменения, однако даже опухоли одной категории могут иметь разный прогноз.

Авторы проанализировали метилирование ДНК в 231 образце менингиом. В выборку вошли 158 первичных и 73 рецидивных опухоли, причём она была специально обогащена менингиомами более высоких степеней: 55% относились к CNS WHO grade 2 и 10% — к grade 3. Для 219 опухолей были доступны данные наблюдения; медиана наблюдения составляла 35 месяцев.

Два эпигенетических состояния

Метилирование — это присоединение небольших химических групп к ДНК. Последовательность самой ДНК при этом не меняется, но метильные метки могут влиять на активность генов.

При анализе тысяч таких участков опухоли разделились на два основных эпигенетических состояния. Одно характеризовалось относительно низким уровнем метилирования определённой группы CpG-сайтов, второе — их выраженной гиперметилированностью. Авторы обозначили их METHlow и METHhigh.

Разделение оказалось связано с клиническим поведением. METHhigh чаще встречался среди опухолей с признаками высокого риска, а увеличение метилирования соответствующей сигнатуры образовывало непрерывный градиент: чем сильнее она была выражена, тем выше оказывался риск прогрессирования.

В модели, учитывавшей такие факторы, как степень WHO, объём операции, первичная или рецидивная опухоль и лучевая терапия, принадлежность к метилированной группе оставалась независимо связана с прогрессированием. Отношение рисков составляло 2,17, с 95%-м доверительным интервалом 1,34–3,46.

Особенно интересными оказались менингиомы WHO grade 2 — категория, внутри которой течение болезни может заметно различаться. Метилирование дополнительно разделяло эти опухоли на группы с разным прогнозом. Результаты удалось воспроизвести и на независимом опубликованном наборе из 565 менингиом.

Что происходит с протокадгеринами

Прогностическая связь была только частью истории. Исследователи попытались понять, какие гены затрагивает найденное эпигенетическое состояние.

В METHhigh-опухолях подавляющее большинство различающихся участков ДНК было гиперметилировано. Среди 744 генов с особенно выраженным избытком таких изменений выделились кластеры протокадгеринов на хромосоме 5.

Протокадгерины — семейство белков клеточной поверхности, участвующих во взаимодействии клеток и передаче сигналов. В агрессивных менингиомах метилирование распространялось сразу на протяжённые области, содержащие множество генов этого семейства. Для ряда протокадгеринов, включая PCDHGC3, гиперметилирование сочеталось со снижением активности гена.

Дальнейшие эксперименты указали на возможный механизм. Один из партнёров протокадгеринов — β-катенин, белок, который при попадании в ядро клетки способен участвовать в регуляции генов, связанных с ростом и другими клеточными программами.

В клеточных моделях агрессивных менингиом β-катенин чаще находился в ядре. Когда исследователи искусственно восстановили экспрессию PCDHGC3 в злокачественной линии клеток менингиомы, β-катенин сместился из ядра в цитоплазму, а его общее количество снизилось.

Связь была заметна и в человеческих опухолях. В METHlow-менингиомах в среднем 5,1% опухолевых клеток содержали β-катенин в ядре, тогда как в METHhigh — 11,4%. В дополнительной серии из 529 менингиом высокая доля клеток с ядерным β-катенином также была связана с худшей выживаемостью без прогрессирования.

Получается последовательная модель: гиперметилирование выключает часть протокадгеринов, ослабление их активности способствует перемещению β-катенина в ядро, а это состояние связано с более агрессивным поведением опухоли. Клеточные эксперименты делают эту связь биологически убедительнее, хотя не доказывают, что именно этот механизм единолично определяет течение менингиомы у человека.

Что это меняет

Работа показывает, что эпигенетический профиль может давать дополнительную информацию к привычной классификации менингиом. Особенно полезной такая информация потенциально может оказаться в пограничных случаях и при WHO grade 2, когда по стандартным признакам прогноз не всегда очевиден.

Но это пока не готовый самостоятельный клинический тест, определяющий лечение. Исходная когорта собрана преимущественно в одном центре и намеренно содержит много опухолей высокого риска. Продольная часть исследования включала только 18 пациентов с парными первичными и рецидивными опухолями, а функциональный механизм с протокадгеринами и β-катенином проверялся главным образом в клеточных моделях.

Для уточнения клинической ценности сигнатуры потребуются более крупные проспективные многоцентровые исследования.

Главный результат поэтому шире простого прогностического маркера. В агрессивных менингиомах меняется не только последовательность генома: определённые участки ДНК приобретают эпигенетическое состояние, способное выключать целые группы генов и менять внутриклеточную сигнализацию. Именно этот дополнительный уровень регуляции может помогать объяснить, почему внешне похожие менингиомы иногда ведут себя совершенно по-разному.