Вакцина против рака поджелудочной до появления опухоли

Вакцина против рака поджелудочной здесь предназначалась людям, у которых рака ещё не было. У всех участников был наследственно повышенный риск заболевания и изменения поджелудочной железы, заметные на снимках. Идея необычна: попытаться научить иммунную систему распознавать один из первых молекулярных признаков будущей опухоли ещё до появления инвазивного рака.

Речь идёт о протоковой аденокарциноме поджелудочной железы — наиболее распространённом типе этого рака. Она может развиваться из предраковых изменений в течение многих лет. Одним из самых ранних событий часто становится мутация в гене KRAS, которая помогает клетке постоянно получать сигнал к росту. Мутантный KRAS встречается в большинстве таких опухолей и уже присутствует во многих их предшественниках.

Именно эту уязвимость решили использовать авторы работы в Cancer Discovery.

Шесть мутаций в одной вакцине

Экспериментальная вакцина mKRAS-VAX не создаётся индивидуально для каждого человека. Она содержит длинные синтетические пептиды, соответствующие шести распространённым вариантам мутантного KRAS: G12D, G12V, G12R, G12C, G12A и G13D. Вместе с ними вводится иммунный стимулятор poly-ICLC.

В исследование первой фазы вошли 20 человек с наследственной предрасположенностью к раку поджелудочной железы и выявленной при визуализации аномалией поджелудочной. Участники получили четыре дозы вакцины в течение 13 недель. Главной задачей исследования было не выяснить, предотвращает ли вакцина рак, а проверить её безопасность и способность вызвать специфический иммунный ответ.

Результат оказался выраженным: у 18 из 20 участников, то есть у 90%, после вакцинации значительно усилился T-клеточный ответ против мутантного KRAS. Медианное увеличение такого ответа составило 18,2 раза.

Причём дело было не только во временном всплеске активности. Вакцина активировала как CD4-, так и CD8-T-клетки, включая клетки иммунной памяти. Анализ T-клеточных рецепторов показал, что некоторые новые клоны, возникшие после вакцинации и распознававшие мутантный KRAS, оставались обнаруживаемыми до двух лет.

Зачем атаковать KRAS до возникновения рака

T-клетки не «видят» мутацию непосредственно в ДНК. Клетка постоянно расщепляет часть своих белков на небольшие фрагменты и выставляет их на поверхности. Если белок KRAS изменён мутацией, среди этих фрагментов могут появиться необычные пептиды. Вакцина заранее знакомит иммунную систему с такими мишенями и увеличивает число T-клеток, способных их распознавать.

Отсюда и идея «перехвата» рака. Вместо попытки уничтожить уже сформировавшуюся опухоль с миллиардами клеток и иммуносупрессивным окружением можно попытаться направить иммунитет против редких изменённых клеток намного раньше.

Пока это именно биологическая гипотеза, а не доказанная профилактика.

За медиану наблюдения 16,5 месяца ни у одного из 20 участников не диагностировали протоковую аденокарциному поджелудочной железы или высокорисковое поражение, потребовавшее операции. При повторной визуализации у пяти участников небольшие кисты полностью перестали определяться, ещё у трёх уменьшились.

Эти цифры выглядят впечатляюще, но интерпретировать их как эффект вакцины нельзя. В исследовании не было невакцинированной контрольной группы, а изменения небольших кист могут происходить и без лечения.

Иммунный ответ ещё не равен профилактике рака

Все связанные с вакцинацией нежелательные явления относились к 1-й или 2-й степени тяжести. Среди них были реакции в месте инъекции, усталость, озноб и гриппоподобные симптомы.

Но исследование включало всего 20 человек и изначально было предназначено прежде всего для оценки безопасности и иммуногенности. Для рака поджелудочной железы, который может формироваться годами, медиана наблюдения 16,5 месяца слишком мала, чтобы судить о реальном снижении риска заболевания. Отсутствие случаев рака в такой небольшой группе без контроля также не позволяет определить, сколько случаев возникло бы без вакцинации.

Поэтому главный результат работы другой: впервые у людей с высоким наследственным риском удалось с помощью общей вакцины против нескольких вариантов мутантного KRAS создать сильный и в некоторых случаях многолетний T-клеточный ответ ещё до возникновения диагностированного рака.

Теперь предстоит гораздо более трудная проверка — выяснить, действительно ли такой иммунитет способен уничтожать предраковые клетки и снижать вероятность появления опухоли. Если это подтвердится в крупных и длительных исследованиях, вакцинация против общих ранних мутаций может стать новым способом не лечить рак раньше, а пытаться остановить его до того, как он станет раком.