Вариантные последовательности теломер задают их длину

Вариантные последовательности теломер — редкие отклонения от обычного повторяющегося рисунка ДНК на концах хромосом — оказались не случайным «шумом». Они наследуются вместе с конкретными хромосомами и, судя по новой работе, помогают задавать длину отдельных теломер.

Это меняет привычную картину. Теломеры часто представляют как защитные колпачки, которые постепенно укорачиваются по мере деления клеток и с возрастом. Всё это верно, но длина теломеры, похоже, зависит не только от того, сколько она уже потеряла. У каждого конца хромосомы может быть собственная наследуемая «настройка».

У двух копий хромосомы — разные теломеры

Обычно теломерная ДНК состоит из тысяч повторов короткой последовательности TTAGGG. Но этот почти монотонный ряд местами нарушается: встречаются изменённые повторы и более сложные вставки. Именно такие участки авторы называют вариантными последовательностями теломер.

Чтобы увидеть их на уровне отдельных хромосом, исследователи использовали технологии длинного чтения ДНК, позволяющие прочитать значительную часть теломеры одним фрагментом. Они изучили клетки крови представителей трёх семей, включая семью с тремя поколениями, а также несколько лабораторных клеточных линий.

Оказалось, что разные копии одного и того же конца хромосомы обладают характерным рисунком вариантных участков. Этот рисунок позволял проследить, какая теломера была получена от отца, какая от матери и даже от кого из бабушки или дедушки произошла теломера в следующем поколении.

Например, у дочери из первой семьи удалось разделить 92 теломерных варианта: 46 были унаследованы от отца и 46 от матери. В большинстве случаев расположение вариантных последовательностей очень хорошо совпадало с соответствующей родительской теломерой.

При этом рисунок не является совершенно неизменным. В первой семье заметные отличия от родительского варианта наблюдались у 13 из 46 теломер, переданных отцом, и у 4 из 46, переданных матерью. Тенденция к большей изменчивости отцовских вариантов повторилась и в других семьях.

Авторы предполагают, что одна из причин может быть связана с особенностями образования мужских половых клеток: клетки-предшественники сперматозоидов продолжают делиться, поэтому у них больше возможностей накопить изменения при копировании ДНК. Для женских половых клеток история делений иная. Однако сама работа не доказывает этот механизм напрямую.

Рисунок последовательности связан с длиной

Самое интересное началось, когда исследователи сравнили структуру теломер с их длиной. Чем больше в теломере было вариантных участков, тем заметнее была тенденция к определённой длине конкретного хромосомного конца.

В клетках крови эта связь была умеренной: на длину теломер влияют деление клеток, возраст и другие процессы. В опухолевых клеточных линиях, где активно работает теломераза — фермент, достраивающий теломеры, — связь стала гораздо заметнее.

Возможное объяснение связано с тем, что вариантные участки меняют структуру теломерной ДНК и взаимодействие с защитными белками. В результате разные теломеры могут по-разному регулировать доступ теломеразы и поддерживать собственный устойчивый диапазон длины. Но детали этого механизма ещё предстоит выяснить.

Авторы решили проверить, являются ли вариантные участки всего лишь маркерами или действительно участвуют в регулировании длины.

Для этого в клетках рака толстой кишки HCT116 с помощью CRISPR–Cas9 они удалили богатый вариантными последовательностями участок одной конкретной теломеры на длинном плече хромосомы 1. Затем отдельные отредактированные клеточные клоны выращивали более 50 удвоений популяции, чтобы теломеры успели прийти к новому устойчивому состоянию.

В двух клонах, где была удалена большая часть вариантных последовательностей, относительная длина этой теломеры уменьшилась примерно на 942–1177 пар оснований. Другая копия теломеры той же хромосомы, которую CRISPR не затрагивал, практически не изменилась. При другом редактировании, почти не уменьшившем количество вариантных последовательностей, заметного эффекта на длину также не было.

Это уже не просто корреляция: эксперимент показывает, что структура вариантных участков способна влиять на поддерживаемую длину конкретной теломеры.

Теломера — не просто счётчик возраста

Работа не отменяет известного факта, что теломеры в большинстве соматических клеток постепенно укорачиваются. Она добавляет к этой картине ещё один слой: исходная длина и поведение отдельных теломер могут зависеть от наследуемой последовательности самого хромосомного конца.

Но пока это фундаментальная биология, а не новый тест на старение. Семейная часть исследования ограничена тремя семьями, а причинный эксперимент проведён на опухолевой клеточной линии и на одном выбранном хромосомном конце. Неизвестно, насколько одинаково этот механизм работает в разных нормальных тканях и насколько он способен объяснить различия в риске возрастных заболеваний.

Тем не менее результат показывает важную вещь. Теломеры могут различаться не только потому, что одна из них успела сильнее укоротиться. В самой последовательности теломеры может быть наследуемая информация, которая помогает определять, какую длину этот конкретный конец хромосомы будет поддерживать.