Инсульт ускоряет рост глиомы у мышей: роль астроцитов

Инсульт ускоряет рост глиомы в нескольких экспериментальных моделях на мышах. Более того, опухолевые клетки начинают активнее проникать именно в те области мозга, которые пострадали от нарушения кровоснабжения. Исследование, опубликованное в Nature Cancer, позволило проследить, как повреждённая ткань создаёт условия для распространения опухоли.

Глиома развивается из клеток нервной ткани или их предшественников. Особенно опасны злокачественные глиомы высокой степени, включая глиобластому: их клетки способны проникать далеко за пределы основной опухоли. Поэтому даже после хирургического удаления злокачественные клетки могут оставаться в окружающем мозге.

Ранее эпидемиологические исследования указывали на связь между перенесённым инсультом и повышенным риском опухолей головного мозга. Но оставался вопрос: действительно ли повреждение мозга способно влиять на поведение опухолевых клеток и какие механизмы могут объяснять такую связь?

Группа исследователей из Медицинского колледжа Бейлора и сотрудничающих учреждений решила проверить это экспериментально.

Опухоль направляется к повреждённой ткани

В одном из экспериментов мышам сначала вызывали небольшой ишемический инсульт, а через семь дней пересаживали в мозг клетки глиобластомы, полученные от пациентов. Контрольным животным проводили аналогичную процедуру без повреждения мозга.

У мышей, перенёсших инсульт, опухоли оказались крупнее, клетки активнее размножались и глубже проникали в окружающую ткань. Причём распространение происходило преимущественно в направлении повреждённой области.

Похожую картину исследователи получили и в других моделях глиомы, включая опухоли высокой степени злокачественности, возникавшие непосредственно в мозге мышей. В экспериментах инсульт сопровождался ускоренным ростом опухолей и сокращением продолжительности жизни животных.

Повреждённая ткань словно меняла условия вокруг опухоли, облегчая её распространение.

Чтобы выяснить причину, исследователи проанализировали клетки опухоли и окружающего мозга с помощью секвенирования РНК отдельных клеток и пространственного анализа активности генов. Эти методы позволяют определить не только молекулярное состояние разных клеток, но и их расположение относительно опухоли и зоны повреждения.

Наиболее заметные изменения обнаружились среди астроцитов.

Астроциты с ослабленными кальциевыми сигналами

Астроциты — многочисленные клетки нервной ткани, которые поддерживают нейроны, регулируют химический состав окружающей среды и участвуют в реакции мозга на повреждение.

Один из способов их внутриклеточной коммуникации — изменения концентрации кальция. Эти сигналы позволяют астроцитам реагировать на происходящее вокруг и регулировать собственную активность.

После инсульта на переднем крае распространения глиомы появлялась особая популяция связанных с опухолью астроцитов. Их кальциевая активность была снижена.

Одновременно вокруг опухоли накапливались изменённые клетки микроглии и макрофаги. Первые представляют собой собственные иммунные клетки мозга, вторые могут поступать из кровотока. В опухолевом окружении некоторые состояния этих клеток способны поддерживать рост и распространение злокачественных клеток.

Исследователи обнаружили молекулярную связь между этими изменениями.

В астроцитах важную роль играет белок SLC4A4 — переносчик натрия и бикарбоната через клеточную мембрану. В экспериментальных моделях он регулировал кальциевую активность астроцитов и влиял на привлечение иммунных клеток.

Когда функцию SLC4A4 в астроцитах нарушали, кальциевая активность снижалась, а клетки начинали активнее вырабатывать сигнальную молекулу CCL2. Её задача — привлекать определённые иммунные клетки.

В результате в окружении опухоли накапливалось больше макрофагов и изменённых клеток микроглии, а глиома росла активнее.

Таким образом, исследователи выявили последовательность событий, связывающую изменение состояния астроцитов с перестройкой иммунного окружения опухоли.

Что произошло, когда сигналы восстановили

Одного совпадения изменений было бы недостаточно, чтобы установить механизм. Поэтому исследователи попытались вмешаться в обнаруженную цепочку.

Когда они экспериментально усиливали кальциевые сигналы связанных с опухолью астроцитов, вызванное инсультом ускорение роста глиомы ослабевало.

Другой подход заключался в удалении определённых опухоль-ассоциированных клеток микроглии и макрофагов. Это также подавляло ускоренное прогрессирование опухоли после инсульта.

Дополнительные эксперименты показали, что повышение активности SLC4A4 в астроцитах способно ограничивать рост глиомы. А генетическое подавление выработки CCL2 астроцитами ослабляло неблагоприятные последствия нарушения работы SLC4A4.

Эти вмешательства подтверждают, что обнаруженная клеточная цепочка не просто сопровождает рост опухоли, но непосредственно участвует в его регуляции в исследованных моделях.

У результатов есть существенные ограничения. Основные причинно-следственные эксперименты проводились на мышах, в том числе с использованием пересаженных клеток человеческой глиобластомы. Отдельные группы животных были небольшими: например, при одном из сравнений объёма опухолей использовали три контрольные мыши и четыре мыши после инсульта.

Эффекты воспроизводились в нескольких моделях, но их клиническая значимость пока не установлена.

Работа также не доказывает, что перенесённый инсульт непосредственно вызывает возникновение глиомы у человека. Исследователи изучали прежде всего влияние повреждения мозга на уже существующие или экспериментально введённые опухолевые клетки.

Обнаруженная связь указывает на потенциальные направления разработки противоопухолевых подходов, но ни восстановление кальциевых сигналов астроцитов, ни воздействие на SLC4A4 и CCL2 пока не являются доказанными методами лечения пациентов.

Главный результат работы касается самого окружения опухоли. В экспериментальных моделях участок мозга, повреждённый инсультом, становился особенно благоприятным направлением для проникновения клеток глиомы. Одними из посредников этого процесса оказались астроциты, чьи кальциевые сигналы изменились после повреждения.